Описание
Порошок или пористая масса белого цвета.
Состав
Каждый флакон с лекарственным средством содержит активное вещество: тенектеплаза 40 мг или 50 мг; вспомогательные вещества: аргинин, полисорбат 20, кислота фосфорная концентрированная.
Каждый флакон с растворителем содержит: вода для инъекций 8 мл или 10 мл.
Фармакотерапевтическая группа
Антитромботические средства. Ферменты.
Код АТС: B01AD11.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Тенектеплаза — рекомбинантный фибрин-специфический активатор плазминогена, является производным естественного тканевого активатора плазминогена, модифицированного в трех участках белковой молекулы. Тенектеплаза связывается с фибриновым компонентом тромба и избирательно катализирует превращение связанного с тромбом плазминогена в плазмин, который разрушает фибриновую основу тромба. В сравнении с естественным тканевым активатором плазминогена, тенектеплаза обладает более высоким сродством к фибрину и устойчивостью к инактивирующему действию эндогенного ингибитора активатора плазминогена I.
Данные о проходимости артерий, полученные при ангиографических исследованиях в рамках проведенных испытаний I и II фазы, предполагают, что введение тенектеплазы в виде однократного внутривенного болюса, является эффективным для лизиса тромбов в инфаркт-связанной артерии у пациентов с острым инфарктом миокарда и является дозозависимым эффектом.
Ограниченные данные о проходимости коронарных артерий и клинических исходах показали, что применение препарата у пациентов с острым инфарктом миокарда позднее 6 часов после появления симптомов также может быть эффективно.
Первичное чрескожное коронарное вмешательство
Исследование ASSENT-4 PCI с участием 4000 пациентов с обширными инфарктами миокарда было разработано, чтобы определить, приведет ли предварительное введение нефракционированного гепарина перед проведением первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) в течение 60-180 минут к лучшим результатам, чем только первичное ЧКВ. Исследование было прекращено досрочно после анализа 1667 рандомизированных пациентов в связи с большей смертностью в группе усиленного ЧКВ.
Первичная конечная точка (частота летальных исходов, кардиогенный шок, застойная сердечная недостаточность) в течение 90 дней была выше в группе, получавшей исследуемый режим тенектеплазы с последующим ЧКВ: 18,6% (151/810) по сравнению с 13,4% (110/819) в группе ЧКВ, р=0,0045. Эти достоверные различия между группами по первичной конечной точке в течение 90 дней наблюдались и в стационаре и в течение 30 дней.
Если первичное чрескожное коронарное вмешательство запланировано в соответствии с действующими протоколами лечения, не следует вводить Тенектеплазу, как это происходило в исследовании ASSENT-4 (полная доза тенектеплазы и одновременное однократное болюсное введение до 4000 МЕ нефракционированного гепарина перед проведением первичного коронарного вмешательства в течение 60-180 минут).
После уменьшения наполовину дозы тенектеплазы у пациентов ≥75 лет внутричерепные кровоизлияния в последующем не регистрировались (0 из 97 пациентов) (95% ДИ: 0,0-3,7) по сравнению с 8,1% (3 из 37 пациентов) (95%ДИ: 1,7-21,9) до уменьшения дозы. Границы доверительного интервала наблюдаемых случаев до и после уменьшения дозы накладываются друг на друга.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
Информация о распределении препарата в тканях была получена в исследованиях, проведенных на крысах с радиоактивно меченной тенектеплазой. Печень была основным органом, в который распределялась тенектеплаза. Неизвестно, связывается ли и в какой степени тенектеплаза с белками плазмы у человека. Среднее время нахождения в организме составляет примерно 1 ч и средний (± SD) объем распределения в равновестном состоянии находится в диапазоне от 6,3±2 л до 15±7 л.
Биотрансформация
Тенектеплаза выводится из кровеносного русла путем связывания со специфическими рецепторами в печени с последующим катаболизмом до малых пептидов. В отличие от нативного тканевого активатора плазминогена, тенектеплаза в меньшей степени связывается с рецепторами печени, что приводит к более длительному периоду полураспада.
Элиминация
После однократного внутривенного болюсного введения тенектеплазы пациентам с острым инфарктом миокарда, происходит двухфазное выведение тенектеплазы из плазмы крови. При использовании препарата в терапевтических дозах зависимости клиренса тенектеплазы от введенной дозы не наблюдается. Начальный период полувыведения составляет 24±5,5 (среднее ± SD) минут, что в 5 раз больше, чем у нативного тканевого активатора плазминогена. Конечный период полувыведения составляет 129±87 минут, а плазменный клиренс — 119±49 мл/мин.
При повышенной массе тела наблюдается умеренное увеличение клиренса тенектеплазы, а с увеличением возраста отмечается незначительное уменьшение этого показателя. У женщин показатели клиренса обычно ниже, чем у мужчин, что может объясняться более низкой массой тела у женщины.
Линейность/нелинейность
Анализ зависимости линейности от дозы, проведенный на основании результатов AUC, позволил предположить нелинейность фармакокинетики тенектеплазы в диапазоне изученных доз, то есть от 5 до 50 мг.
Нарушение функции почек и печени
Поскольку тенектеплаза выводится через печень, маловероятно, что нарушение функции почек может повлиять на фармакокинетику препарата. Это также подтверждается данными, полученными в исследованиях на животных. Однако исследование фармакокинетики при нарушении функции печени и почек у людей не проводилось. Соответственно, рекомендации по корректировке дозы тенектеплазы у пациентов с печеночной и тяжелой почечной недостаточностью отсутствуют.
Показания к применению
Тенектеплаза показана взрослым пациентам для проведения тромболитической терапии при подозрении на инфаркт миокарда со стойким подъемом сегмента ST или недавно возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса в течение 6 часов после появления симптомов острого инфаркта миокарда (ОИМ).
Способ применения и дозы
Тенектеплаза должна назначаться врачом, имеющим опыт проведения тромболитической терапии и возможность мониторирования данной терапии.
Доза Тенектеплаза предназначена только для внутривенного введения. Общая рекомендуемая доза не должна превышать 50 мг и зависит от веса пациента.
Разовую болюсную дозу следует вводить в течение примерно 10 секунд. Доза рассчитывается с учетом массы тела пациента. Лечение должно быть назначено как можно раньше после появления симптомов острого инфаркта миокарда.
Расчет дозы препарата в зависимости от массы тела пациента:
| Масса тела пациента, кг | Доза, мг | Объем введения препарата *, мл |
| <60 | 30 | 6 |
| ≥60 до < 70 | 35 | 7 |
| ≥70 до < 80 | 40 | 8 |
| ≥80 до < 90 | 45 | 9 |
| ≥90 | 50 | 10 |
* При концентрации 5 мг/мл (один флакон Тенектеплазы растворяют в соответствующем количестве стерильной воды для инъекций — 8 мл для 40 мг и 10 мл для 50 мг)
Пожилые пациенты (≥75 лет)
Пожилым пациентам (≥75 лет) Тенектеплаза назначается с осторожностью в связи с высоким риском кровотечения.
Дети
Безопасность и эффективность Тенектеплазы у детей (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.
Приготовление раствора
Убедитесь, что флакон имеет объем, достаточный для приготовления раствора препарата в соответствии с массой тела пациента.
Проверьте целостность крышки флакона. Снимите алюмо-пластиковый колпачок с флакона, обработайте пробку флакона антисептическим раствором. Стерильным шприцем отберите 8 мл/10 мл воды для инъекций из флакона с растворителем. Введите все содержимое шприца (8 мл/10 мл воды для инъекций) во флакон с препаратом Тенектеплаза 40 мг/50 мг, направляя поток воды для инъекций на порошок. Концентрация приготовленного раствора составляет 5 мг/мл. Незначительное вспенивание при разведении является допустимым и исчезает, если флакон оставить отстояться в течение нескольких минут. Аккуратно взболтайте вращательными движениями до полного растворения содержимого флакона. Не встряхивать. Готовый раствор представляет собой прозрачную жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета.
К игле, находящейся в пробке флакона с готовым раствором, присоедините новый шприц. Определите необходимую дозу тенектеплазы и отберите в шприц соответствующий объем для введения (в миллилитрах) из флакона с готовым раствором. Извлеките шприц из флакона вместе с иглой. Для внутривенного введения смените иглу на шприце с отобранным раствором. Препарат готов к внутривенному введению.
Остатки раствора следует уничтожить.
Введение
Перед введением препарата готовый раствор необходимо проверить относительно наличия механических включений и изменения цвета. Препарат можно вводить внутривенно в виде раствора с концентрацией 5 мг/мл.
Для введения препарата могут быть использованы уже существующие внутривенные доступы с 0,9% раствором хлорида натрия. Тенектеплаза не совместима с растворами декстрозы.
Препарат следует вводить в виде однократного в/в болюсного введения в течение примерно 10 секунд.
Тенектеплазу не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном флаконе или одной системе для внутривенного введения.
Дополнительная терапия
Антитромботическая терапия ингибиторами тромбоцитов и антикоагулянтами осуществляется в соответствии с действующими стандартами и алгоритмами лечения пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
Касательно вмешательства на коронарных артериях см. раздел «Меры предосторожности».
В качестве антитромботической дополнительной терапии в клинических исследованиях тенектеплазы применялись нефракционированный гепарин и эноксапарин.
Необходимо назначить терапию ацетилсалициловой кислотой как можно раньше после появления симптомов и продолжать прием пожизненно при отсутствии противопоказаний.
Побочное действие
Наиболее распространенным нежелательным эффектом, развивающимся при применении тенектеплазы, является кровотечение. Характерен преимущественно поверхностный тип кровотечения из мест инъекций. Часто наблюдается появление экхимозов, не требующих специальных действий. Смерть и инвалидизация зарегистрированы у пациентов, перенесших инсульт (включая внутричерепные кровотечения) и другие серьезные кровотечения.
Нежелательные реакции, перечисленные ниже, систематизированы в зависимости от частоты и системы органов. Частота побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥1 /10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны иммунной системы:
Редко: анафилактоидные реакции (включая: сыпь, крапивница, бронхоспазм, отек гортани).
Нарушения со стороны нервной системы:
Нечасто: внутричерепное кровоизлияние (например, внутричерепное кровоизлияние, внутричерепная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние) включая симптомы, ассоциированные с данной патологией, такие как сомноленция, афазия, гемипарез, судороги.
Нарушения со стороны органов зрения:
Нечасто: кровоизлияние в глазное яблоко.
Нарушения со стороны сердца:
Нечасто: реперфузионные аритмии, такие как асистолия, ускоренный идиовентрикулярный ритм, аритмия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная блокада от I степени до полной блокады, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия) происходят в тесной временной связи с терапией тенектеплазой. Реперфузионные аритмии могут вызвать остановку сердечной деятельности, являться угрожающими жизни и потребовать применения традиционной антиаритмической терапии.
Редко: кровоизлияние в перикард.
Нарушения со стороны сосудов:
Очень часто: кровоизлияния.
Редко: эмболия (тромбоз).
Нарушения со стороны органов дыхания, органов грудной полости и средостения:
Часто: носовое кровотечение.
Редко: легочное кровотечение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: желудочно-кишечное кровотечение (например, желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, ректальное кровотечение, кровавая рвота, мелена, кровотечение из ротовой полости).
Нечасто: ретроперитонеальное кровотечение (например, ретроперитонеальная гематома). Неизвестно: тошнота, рвота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто: экхимозы.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Часто: кровотечения из мочеполовой системы (например, гематурия, кровоизлияния мочевыделительного тракта).
Нарушения общего характера и реакции в месте введения препарата:
Часто: кровотечения в месте инъекции, пункций.
Нарушения со стороны лабораторных и инструментальных данных:
Редко: снижение артериального давления.
Неизвестно: повышение температуры тела.
Повреждения, токсические явления и осложнения вследствие процедур, связанных с применением лекарственного средства:
Неизвестно: жировая эмболия, которая может привести к соответствующим последствиям со стороны затронутых внутренних органов.
Как и в случае применения других тромболитиков, следующие события были зарегистрированы как осложнения инфаркта миокарда и/или тромболитической терапии: Очень часто (>1/10): гипотензия, нарушения частоты и ритма сердечных сокращений, стенокардия;
Часто (>1/100, <1>
Нечасто (>1/1000, <1>
Редко (>1/10 000, <1>
Данные сердечно-сосудистые события могут быть жизнеугрожающими и приводить к смерти.
Передозировка
В случае передозировки может повышаться риск кровотечения. В случае тяжелого продолжительного кровотечения следует рассмотреть необходимость применения заместительной терапии (плазмы, тромбоцитов), см. также раздел «Меры предосторожности».
Противопоказания
Тенектеплаза противопоказана пациентам с анафилактическими (т.е. жизнеугрожающими) реакциями в анамнезе на любой из компонентов препарата (т.е. тенектеплазу или любой другой компонент) или гентамицин (содержится в остаточном количестве, используется в производственном процессе). В случае необходимости применения тенектеплазы, следует убедиться в наличии и готовности средств для проведения реанимационных мероприятий. В связи с повышенным риском кровотечения при тромболитической терапии, тенектеплаза противопоказана в следующих случаях:
— значительное кровотечение в настоящее время или в последние 6 месяцев;
— пациентам, получающим эффективное лечение пероральными антикоагулянтами, например, варфарином (МНО >1,3);
— повреждение центральной нервной системы любой этиологии (т.е. новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном или спином мозге);
— геморрагический диатез;
— тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;
— «большое» хирургическое вмешательство, биопсия паренхиматозного органа или значительная травма в течение последних 2 месяцев (включая любую травму, связанную с настоящим ОИМ);
— недавняя травма головы и черепа;
— длительная сердечно-легочная реанимация (>2 минут) в течение последних 2 недель;
— острый перикардит и/или подострый бактериальный эндокардит;
— острый панкреатит;
— тяжелая дисфункция печени, в том числе печеночная недостаточность, цирроз печени, портальная гипертензия (варикозное расширение вен пищевода) и активный гепатит;
— активная язва желудка;
— аневризма артерии и установленная артериальная/венозная мальформация;
— новообразование с повышенным риском кровотечения;
— геморрагический инсульт в анамнезе или инсульт неизвестной этиологии;
— ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе в предыдущие
6 месяцев;
— деменция.
Меры предосторожности
Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)
При запланированном ЧКВ в соответствии с действующими стандартами лечения, применение тенектеплазы не рекомендуется.
Пациенты, которым не может быть проведены первичное ЧКВ в течение одного часа, как рекомендовано в руководствах, или терапия тенектеплазой с целью реканализации, должны быть без промедления переданы для проведения ангиографии коронарных сосудов и своевременно вспомогательного коронарного вмешательства в течение 6-24 часов или ранее, в соответствии с медицинскими показаниями.
Кровотечение
Кровотечение является наиболее частым осложнением при применении терапии тенектеплазой. Одновременная антикоагуляционная терапия гепарином может способствовать развитию кровотечения. В связи с лизисом фибрина под действием тенектеплазы, возможно кровотечение из мест недавней инъекции/пункции. Таким образом, проведение тромболитической терапии требует пристального внимания ко всем возможным локализациям кровотечения (в том числе мест введения катетера, артериальных и венозных инъекций, веносекции и пункции). Во время лечения тенектеплазой рекомендуется избегать использования жестких катетеров, а также внутримышечных инъекций и несущественных манипуляций.
Наиболее часто встречаемым было кровотечение из мест инъекций, иногда наблюдались кровотечение из мочеполовой системы и кровоточивость десен.
При развитии тяжелого кровотечения, в частности, кровоизлияния в мозг, необходимо немедленно прекратить одновременное введение гепарина. Следует рассмотреть необходимость использования протамина в случае, если гепарин вводился в течение 4 часов до начала кровотечения. У пациентов, не реагирующих на эти консервативные меры, следует оценить наличие показаний к переливанию компонентов крови. Обоснованность переливания криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов следует подтверждать оценкой клинических и лабораторных показателей после каждого введения. При инфузии криопреципитата желательным является целевой уровень фибриногена 1 г/л. Антифибринолитические препараты могут применяться только в качестве последней альтернативы. В нижеуказанных ситуациях риск кровотечения при терапии тенектеплазой может повышаться, что, соответственно, требует проведения тщательной оценки риска и ожидаемой пользы:
— систолическое артериальное давление > 160 мм.рт.ст.;
— заболевания церебральных сосудов;
— недавнее кровотечение из желудочно-кишечного тракта или мочеполовой системы (в течение последних 10 дней);
— высокая вероятность тромбоза левых отделов сердца, например, при митральном стенозе и фибрилляции предсердий;
— любая известная внутримышечная инъекция, проводившаяся недавно (в течение последних 2 дней);
— пожилой возраст (старше 75 лет);
— низкая масса тела (менее 60 кг);
— у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты: применение тенектеплазы возможно только в случае, если дозировка, которая была принята, или время, прошедшее с последнего приема препарата, позволяет сделать вывод о малой вероятности остаточной эффективности препарата, что подтверждается показателями антикоагулянтной активности в соответствующих тестах (например, МНО ≤1,3 для антагонистов витамина К или другой соответствующий тест(-ы) для других пероральных антикоагулянтов находятся в пределах соответствующей верхней границы нормы).
Аритмия
Коронарный тромболизис может привести к развитию реперфузионной аритмии. При применении тенектеплазы рекомендуется обеспечить доступность антиаритмической терапии брадикардии и/или желудочковой тахиаритмии (кардиостимулятор, дефибриллятор).
Антагонисты GP IIb/IIIа рецепторов
Одновременное применение антагонистов рецепторов гликопротеина IIb/IIIа приводит к повышению риска кровотечения.
Гиперчувствителъностъ/повторное введение
После лечения формирования устойчивого комплекса антитело-тенектеплаза не наблюдалось. Однако опыт с результатами системного повторного введения тенектеплазы отсутствует. При назначении тенектеплазы лицам с известной гиперчувствительностью (кроме анафилактических реакций) к активному веществу, любому из компонентов препарата или гентамицину (содержится в остаточном количестве, используется в производственном процессе) необходимо соблюдать осторожность. При развитии анафилактоидной реакции, следует немедленно прекратить инъекцию и начать соответствующую терапию. В любом случае, тенектеплазу не следует назначать повторно до проведения оценки гемостатических факторов, таких как фибриноген, плазминоген и альфа2-антиплазмин.
Дети
В связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности, применение тенектеплазы у детей (до 18 лет) не рекомендуется.
Беременность и лактация
Беременность
Данные о применении тенектеплазы у женщин во время беременности ограничены. Доклинические исследования, проведенные с тенектеплазой, выявили развитие кровотечения со средним уровнем смертности у самок как результат известной фармакологической активности препарата, и, в нескольких случаях, произошло развитие аборта и рассасывание плода (данные эффекты наблюдались только в исследованиях с повторным введением препарата).
Считается, что тенектеплаза не обладает тератогенностью.
При назначении препарата для лечения инфаркта миокарда во время беременности необходимо тщательно оценить преимущество лечения против потенциальных рисков.
Период грудного вскармливания
Данные о проникновении тенектеплазы в грудное молоко отсутствуют. После проведения тромболитической терапии рекомендуется прекратить грудное вскармливание в течение первых 24 часов.
Фертильность
Клинические данные, а также результаты доклинических исследований о влиянии тенектеплазы на фертильность отсутствуют.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Исследования взаимодействий между тенектеплазой и лекарственными средствами, которые обычно назначаются пациентам с острым инфарктом миокарда (ОИМ), не проводились. Тем не менее, анализ данных, полученных при применении тенектеплазы у более чем 12 000 пациентов в течение исследований I, II и III фазы, не выявил каких-либо клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами, обычно используемыми у пациентов с ОИМ.
Лекарственные средства, которые влияют на свертывание крови или изменяют функцию тромбоцитов (например, тиклопидин, клопидогрел, низкомолекулярный гепарин), могут увеличивать риск кровотечения до, во время или после терапии тенектеплазой.
Одновременное применение с антагонистом рецепторов гликопротеина IIb/IIIа вызывает увеличение риска кровотечения.
Упаковка
По 40 мг или 50 мг активного вещества тенектеплазы во флаконы из нейтрального светлого боросиликатного стекла I гидролитического класса вместимостью 20 мл, укупоренные пробкой из бромбутил омнифлекса, обкатанных колпачками алюмо-пластиковыми темно-розового (для дозировки 40 мг) или оранжевого цвета (для дозировки 50 мг).
Один флакон лекарственного средства дозировкой 40 мг, один флакон растворителя (вода для инъекций) объемом 8 мл, два шприца одноразовых с иглами и инструкцию по медицинскому применению помещают в пластиковую упаковку и пачку из картона.
Один флакон лекарственного средства дозировкой 50 мг, один флакон растворителя (вода для инъекций) объемом 10 мл, два шприца одноразовых с иглами и инструкцию по медицинскому применению помещают в пластиковую упаковку и пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в защищённом от света месте при температуре от 2 °C до 8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Готовый к применению раствор не взбалтывать и не замораживать.
Срок годности
2 года
Условия отпуска
По рецепту.
Произведено: Дженнова Биофармасьютикалс Лтд., Индия.
Упаковано и маркировано: РУП «Белмедпрепараты», Республика Беларусь, 220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30.