Инструкция по применению Наглазим (концентрат): описание, состав, ФТГ, МНН

Состав

Один флакон содержит:
Действующее вещество: галсульфаза 5 мг.
Вспомогательные вещества: хлорид натрия 43,8 мг; моноосновной фосфат натрия моногидрат 6,2 мг; двухосновный фосфат натрия гептагидрат 1,34 мг; полисорбат 80 0,25 мг; вода для инъекций 5 мл.

Описание

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Код ATX: А16АВ08. Прочие препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ. Ферментное средство. Галсульфаза.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Болезни накопления мукополисахаридов обусловлены дефицитом специфических лизосомальных ферментов, требующихся для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). Мукополисахаридоз (МПС) VI типа – это гетерогенное мультисистемное заболевание (синдром Марото-Лами), для которого характерен дефицит активности N-ацетилгалактозамин 4-сульфатазы, лизосомальной гидролазы, катализирующей гидролиз сульфатного компонента гликозаминогликана (дерматансульфата). Дефицит или отсутствие N-ацетилгалактозамин 4-сульфатазы приводит к накоплению дерматансульфата во многих типах клеток и тканях.
Обоснование: действие ферментозаместительной терапии препаратом Наглазим® основано на достижении уровня активности фермента, достаточного для гидролиза накопившегося субстрата, дерматансульфата, и предотвращении его дальнейшего накопления.
Очищенная галсульфаза, рекомбинантная форма человеческой N-ацетилгалактозамин 4-сульфатазы, представляет собой гликопротеин с молекулярной массой приблизительно 56 кДа. Молекула галсульфазы состоит из 495 аминокислот после отщепления N-концевого фрагмента. Молекула содержит 6 участков N-связанных модификаций олигосахаридов. После внутривенного введения галсульфаза быстро выводится из кровотока и поглощается клеточными лизосомами, что, наиболее вероятно, является результатом связывания маннозо-6-фосфата (расположенного на концах олигосахаридных цепочек галсульфазы) со специфическими рецепторами маннозо-6-фосфата.
Три клинических исследования препарата Наглазим® были сфокусированы на оценке системных проявлений МПС VI типа в отношении выносливости, подвижности суставов, наличия боли и скованности в суставах, обструкции верхних дыхательных путей, а также в отношении мелкой моторики рук и остроты зрения.
Безопасность и эффективность препарата Наглазим® оценивалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 с участием 39 пациентов с МПС VI типа в возрасте от 5 до 29 лет. Большинство пациентов были невысокого роста, у них наблюдалось снижение выносливости и симптомы со стороны опорно-двигательного аппарата. В исследование были включены пациенты, способные пройти более 5 м, но менее 250 м за 6 минут при выполнении теста с 12-минутной ходьбой или менее 400 м за 12 минут на исходном уровне.
Пациенты получали либо галсульфазу в дозировке 1 мг/кг, либо плацебо один раз в неделю на протяжении 24 недель. Основным конечным показателем эффективности являлось количество метров, пройденных за 12 минут на неделе 24 по сравнению с количеством метров, пройденных на исходном уровне. Дополнительными конечными показателями эффективности являлись количество пройденных за три минуты ступенек и выведение гликозаминогликана с мочой у пациентов, получавших активное лечение, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, на неделе 24. В дальнейшем тридцать восемь пациентов перешли в открытое продолжение исследования, в ходе которого они получали 1 мг/кг галсульфазы еженедельно.
После 24-недельного курса терапии пациенты, получавшие Наглазим®, смогли пройти за 12 минут на 92 ± 40 м больше, чем пациенты, получавшие плацебо (р = 0,025). При выполнении 3-минутного теста подъема по лестнице пациенты, получавшие активный препарат, смогли за одну минуту подняться на 5,7 ступенек выше, чем пациенты, получавшие плацебо. После 24-недельного курса терапии у пациентов, получавших активный препарат, среднее снижение выведения гликозаминогликана с мочой было на 238 ± 17,8 мкг/мг креатинина (± стандартная ошибка среднего [СОС]) больше, чем у пациентов, получавших плацебо. Уровень экскреции ГАГ приблизился к нормальному для данной возрастной категории значению при лечении препаратом Наглазим®.
В дополнительном рандомизированном исследовании фазы 4 с двумя различными дозами препарата четыре пациента с МПС VI типа в возрасте младше 1 года получали препарат в дозе 1 или 2 мг/кг/нед. в течение от 53 до 153 недель.
Хотя данные ограничены крайне небольшим числом набранных пациентов, в результате проведения данного исследования могут быть сделаны следующие выводы.
При лечении препаратом Наглазим® наблюдалось улучшение или отсутствие усугубления лицевого дисморфизма. Препарат не предотвращал прогрессирование дисплазии скелета и развитие грыж, а также не предотвращал прогрессирование помутнения роговицы. Скорость роста оставалась нормальной на протяжении данного ограниченного периода последующего наблюдения. У всех четырех пациентов наблюдалось улучшение слуха по меньшей мере в одном ухе. Уровни ГАГ в моче снизились более чем на 70 %, что соответствует результатам, продемонстрированным у взрослых пациентов.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры галсульфазы оценивались у 13 пациентов с МПС VI типа, которые получали галсульфазу в дозировке 1 мг/кг в виде 4-часовой инфузии. После 24-недельного курса лечения средняя максимальная концентрация в плазме (С_max) (± стандартное отклонение [СО]) составляла 2357 (± 1560) нг/мл, а средняя площадь под кривой концентрация – время (AUC_0-t) (± СО) равнялась 5860 (+ 4184) ч × нг/мл. Средний объем распределения (Vz) (± СО) был равен 316 (± 752) мл/кг, а средний клиренс плазмы (Кл) (± СО) составлял 7,9 (± 14,7) мл/мин/кг. Средний период полувыведения (t_½) (± СО) составлял 22,8 (± 10,7) минут на неделе 24.
Фармакокинетические параметры у пациентов, участвовавших в исследовании фазы 1, оставались стабильными на протяжении длительного периода (в течение не менее 194 недель).
Галсульфаза как белок вероятнее всего подвергается метаболическому расщеплению посредством гидролиза пептидов. Следовательно, нарушение оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры галсульфазы. Считается, что выведение галсульфазы почками играет незначительную роль в клиренсе.

Показания к применению

Препарат Наглазим® показан для проведения долгосрочной ферментозаместительной терапии у пациентов с подтвержденным диагнозом «мукополисахаридоз VI типа» (МПС VI типа; дефицит N-ацетилгалактозамин 4-сульфатазы; синдром Марото-Лами).

Способ применения и дозы

Как и в случае всех других лизосомных генетических заболеваний, крайне важно, особенно при тяжелых формах, начать лечение как можно раньше, до появления необратимых клинических проявлений.
Лечение препаратом Наглазим® должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с МПС VI или с другими наследственными метаболическими заболеваниями. Введение препарата Наглазим® должно проводиться в соответствующей клинической обстановке, при наличии оснащения, необходимого для оказания экстренной медицинской помощи.
Дозировка
Рекомендуемая доза галсульфазы составляет 1 мг/кг массы тела один раз в неделю в виде внутривенной инфузии продолжительностью 4 часа.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Безопасность и эффективность препарата Наглазим® у пациентов в возрасте старше 65 лет не определялась; альтернативный режим дозирования не может быть рекомендован данной группе пациентов.
Нарушение функции почек и печени
Безопасность и эффективность препарата Наглазим® у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не устанавливалась (см. раздел «Фармакокинетика»); альтернативный режим дозирования не может быть рекомендован данной группе пациентов.
Дети
Нет доказательств того, что при введении препарата Наглазим® пациентам детского возраста необходимо руководствоваться особыми соображениями (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые предупреждения и меры предосторожности при применении»).
Способ применения
Первоначальная скорость инфузии корректируется таким образом, чтобы в течение первого часа было введено приблизительно 2,5 % общего объема раствора, а оставшийся объем (приблизительно 97,5 %) – в течение следующих 3 часов.
У пациентов, чувствительных к объемной перегрузке жидкостью и массой тела меньше 20 кг, следует рассмотреть возможность использования инфузионных пакетов объемом 100 мл; в этом случае скорость инфузии (мл/мин) необходимо снизить таким образом, чтобы ее общая продолжительность составляла не менее 4 часов.
Информацию о подготовке к лечению см. в разделе «Особые предупреждения и меры предосторожности при применении», а дополнительные инструкции см. в разделе «Особые меры предосторожности при обращении и утилизации».

Побочное действие

В связи с малым количеством пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, данные о нежелательных явлениях (НЯ), полученные во время всех исследований препарата Наглазим®, были собраны и изучены в ходе одного анализа безопасности клинических исследований.
Все пациенты, получавшие Наглазим® (59 из 59), сообщали по меньшей мере об одном НЯ. Большинство пациентов (42/59; 71 %) перенесли по меньшей мере одну нежелательную реакцию на лекарственный препарат. Наиболее распространенными нежелательными реакциями были пирексия, сыпь, зуд, крапивница, озноб/дрожь, тошнота, головная боль, боль в животе, рвота, одышка. В число серьезных нежелательных реакций входили отек гортани, апноэ, пирексия, крапивница, респираторный дистресс-синдром, отек Квинке, бронхиальная астма и анафилактоидная реакция.
Инфузионные реакции, определяемые как нежелательные реакции, имевшие место во время введения препарата Наглазим® или в течение дня после проведения инфузии, наблюдались у 33 (56 %) из 59 пациентов, получавших лечение препаратом Наглазим® в ходе пяти клинических исследований. Инфузионные реакции начинались самое ранее на неделе 1 и самое позднее на неделе 146 лечения препаратом Наглазим® и имели место при повторном введении, хотя не всегда возникали подряд в ходе последующих недель. Очень частыми симптомами данных инфузионных реакций были пирексия, озноб/дрожь, сыпь, крапивница и одышка. Частыми симптомами инфузионных реакций были зуд, рвота, боль в животе, тошнота, артериальная гипертензия, головная боль, боль в груди, эритема, кашель, артериальная гипотензия, отек Квинке, респираторный дистресс-синдром, тремор, конъюнктивит, недомогание, бронхоспазм и боль в суставах.
Нежелательные реакции сгруппированы в таблице 1 по системно-органному классу.
Реакции перечислены в соответствии с категорией частоты согласно MedDRA. К очень частым нежелательным реакциям относятся реакции с частотой возникновения ≥1/10. К частым реакциям относятся реакции с частотой возникновения от ≥ 1/100 до < 1/10. Поскольку исследуемая популяция была представлена небольшим числом пациентов, нежелательная реакция, отмечавшаяся у одного пациента, классифицировалась как частая.
В каждой группе, выделенной в соответствии с частотой, нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.
Нежелательные реакции, о которых сообщалось в пострегистрационный период, вошли в категорию «частота неизвестна».
В целом, на протяжении всех клинических исследований был отмечен один случай апноэ во сне.
Таблица 1. Частота нежелательных лекарственных реакций при применении препарата Наглазим®

¹ В ходе плацебо-контролируемого исследования реакции отмечались чаще в группе пациентов, получавших активную терапию исследуемым препаратом, чем в группе пациентов, получавших плацебо; частота устанавливалась на основании данных 39 пациентов, участвовавших в исследовании фазы 3 с маскировкой кодов лечения.
Прочие реакции с известной частотой возникновения были зарегистрированы в ходе всех пяти клинических исследований с участием 59 пациентов, получавших лечение препаратом Наглазим .

В пострегистрационном периоде сообщалось о реакциях, частота возникновения которых неизвестна.
У четырех пациентов в возрасте < 1 года общий профиль безопасности повышенной дозы (2 мг/кг/нед.) не имел клинически значимых отличий от профиля рекомендованной дозы 1 мг/кг/нед. и соответствовал профилю безопасности препарата Наглазим® у детей старшего возраста.
Иммуногенность
У 54 из 59 пациентов, получавших препарат Наглазим® в ходе клинических исследований, проводилось определение антител класса IgG. У 53 из 54 пациентов (98 %) были обнаружены антитела класса IgG к галсульфазе.
На основании данных, полученных в ходе трех клинических исследований, был проведен комплексный анализ антител у 48 пациентов.
Хотя у большинства пациентов с высокими общими титрами антител наблюдались рецидивирующие инфузионные реакции, ни частоту, ни степень тяжести подобных реакций невозможно предсказать на основании титра антител к галсульфазе. Сходным образом выработка антител не является прогностическим фактором снижения эффективности, хотя у пациентов с ограниченным ответом на лечение в отношении выносливости или выведения гликозаминогликанов (ГАГ) с мочой наблюдались более высокие максимальные титры антител к галсульфазе, чем у пациентов с хорошим ответом.
В ходе пострегистрационного наблюдения было получено одно сообщение о случае мембранозной нефропатии и небольшое число сообщений о случаях тромбоцитопении. При мембранозной нефропатии биопсия почки показала наличие комплексов галсульфазы с иммуноглобулинами в клубочках почек. Как при мембранозной нефропатии, так и при тромбоцитопении пациенты успешно возобновили и продолжили применение препарата Наглазим®.

Противопоказания

Тяжелая или представляющая угрозу жизни, не поддающаяся контролю гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Передозировка

Нескольким пациентам инфузия полной дозы препарата Наглазим® была проведена со скоростью, приблизительно в два раза превышающей рекомендованную, без развития явных нежелательных явлений.

Особые предупреждения и меры предосторожности

Тактика ведения пациентов с поражением дыхательных путей
При ведении и лечении пациентов с поражением дыхательных путей необходимо соблюдать осторожность, ограничивая или тщательно отслеживая применение антигистаминных препаратов и других седативных лекарственных средств. Также в определенных клинических ситуациях следует рассмотреть возможность вентиляции легких с положительным давлением в дыхательных путях во время сна и проведение трахеостомии.
Пациентам с острым респираторным заболеванием или заболеванием, сопровождающимся лихорадкой, возможно, потребуется отложить проведение инфузий препарата Наглазим®.
Тактика ведения пациентов с реакциями, ассоциированными с инфузией
У пациентов, получающих лечение препаратом Наглазим®, развивались реакции, ассоциированные с инфузией (РАИ), которые можно определить как любые нежелательные реакции, появившиеся во время инфузии или в течение дня после ее проведения (см. раздел «Побочные реакции»).
На основании данных, полученных в ходе клинических исследований препарата Наглазим®, у большинства пациентов ожидается появление антител класса IgG к галсульфазе в течение 4-8 недель после начала лечения.
При проведении клинических исследований препарата Наглазим® РАИ, как правило, контролировались посредством прерывания инфузии или уменьшения скорости введения препарата, а также посредством (предварительного) назначения пациентам антигистаминных препаратов и (или) жаропонижающих средств (парацетамола), таким образом пациенту обеспечивалась возможность продолжать лечение.
Поскольку имеется мало опыта в отношении возобновления лечения после продолжительного перерыва, необходимо соблюдать осторожность из-за теоретически возрастающего риска появления реакции гиперчувствительности.
При введении препарата Наглазим® рекомендуется проводить премедикацию пациента лекарственными препаратами (антигистаминными средствами в сочетании с жаропонижающими препаратами или без них) приблизительно за 30-60 минут до начала инфузии, чтобы минимизировать возможность возникновения РАИ.
В случае РАИ легкой или средней степени тяжести следует рассмотреть целесообразность лечения пациента антигистаминными препаратами и парацетамолом и (или) введение препарата со скоростью, вполовину меньшей чем та, при которой имела место реакция.
В случае однократной тяжелой РАИ введение препарата следует прекратить до исчезновения симптомов и рассмотреть целесообразность назначения пациенту антигистаминных препаратов и парацетамола. Инфузию можно возобновить, снизив скорость введения препарата до 50-25 % от скорости, при которой наблюдалась реакция.
В случае рецидивирующей РАИ средней степени тяжести или при попытке возобновить лечение после однократной тяжелой РАИ следует рассмотреть целесообразность премедикации (атигистаминными препаратами и парацетамолом и (или) кортикостероидами) и снижения скорости инфузии до 50-25 % от скорости, при которой наблюдалась предыдущая реакция.
Как и при лечении другими внутривенными протеин-содержащими лекарственными препаратами, возможно возникновение тяжелых реакций гиперчувствительности (аллергических реакций). При развитии данных реакций рекомендуется немедленно прекратить введение препарата Наглазим® и начать соответствующее медикаментозное лечение. Следует соблюдать действующие стандарты оказания экстренной медицинской помощи. При лечении пациентов, продемонстрировавших аллергические реакции во время введения препарата Наглазим®, следует соблюдать осторожность при пробном возобновлении лечения; во время проведения инфузий должен быть доступен квалифицированный персонал и оборудование для проведения экстренной реанимации (в том числе адреналин). Тяжелая или потенциально угрожающая жизни гиперчувствительность является противопоказанием к возобновлению введения препарата, если ее невозможно контролировать. (Также см. раздел «Противопоказания»),
Данный лекарственный препарат содержит 0,8 ммоль (18,4 мг) натрия в каждом флаконе и вводится в растворе натрия хлорида 9 мг/мл для инъекций (см. раздел «Особые меры предосторожности при обращении и утилизации»). Это следует принимать во внимание при лечении пациентов, соблюдающих диету с ограничением натрия.
Компрессия спинного мозга или шейного отдела спинного мозга
Компрессия спинного мозга / шейного отдела спинного мозга (КСМ), приводящая к миелопатии, является известным и серьезным осложнением, которое может быть вызвано МПС VI типа. В пострегистрационном периоде сообщалось о пациентах, получавших лечение препаратом Наглазим® у которых наблюдалось начало или усугубление КСМ, требующее устранения хирургическим путем. У пациентов необходимо отслеживать объективные и субъективные признаки компрессии спинного мозга / шейного отдела спинного мозга (в том числе боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержание мочи и кала) и оказывать необходимую клиническую помощь.
Дети
Основной проблемой является лечение детей в возрасте < 5 лет с тяжелой формой заболевания. Дети в возрасте < 5 лет не включались в ключевое исследование фазы 3.
Имеются ограниченные данные по применению препарата у пациентов в возрасте < 1 года (см. раздел «Фармакодинамика»).

Беременность, кормление грудью и репродуктивная функция

Беременность
Клинические данные о применении препарата Наглазим® у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не указывают на наличие прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на беременность или эмбриофетальное развитие. Препарат Наглазим® не следует применять во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости.
Кормление грудью
Данные о выделении галсульфазы с грудным молоком отсутствуют, поэтому во время лечения препаратом Наглазим® грудное вскармливание следует прекратить.
Репродуктивная способность
Репродуктивная способность была исследована у крыс и кроликов при дозах до 3 мг/кг/сут.; в ходе исследований не были обнаружены признаки неблагоприятного воздействия препарата Наглазим® на репродуктивную способность или эмбрион/плод.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.

Особые меры предосторожности при обращении и утилизации

Каждый флакон препарата Наглазим® предназначен для однократного применения. Концентрат для приготовления раствора для инфузии необходимо развести раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) в стерильных условиях. Рекомендуется вводить разведенный раствор препарата Наглазим® пациентам с помощью инфузионной системы, оборудованной встроенным фильтром 0,2 мкм.
Неиспользованный препарат или упаковочный материал подлежит утилизации в соответствии с внутренними нормативными требованиями.
Подготовка раствора препарата Наглазим® для проведения инфузии (необходимо соблюдать стерильность)
Приблизительно за 20 минут до подготовки раствора определить с учетом массы тела пациента и извлечь из холодильника нужное количество флаконов с препаратом для разведения, чтобы они могли нагреться до комнатной температуры.
Перед разведением каждый флакон необходимо осмотреть на предмет наличия в нем взвеси и помутнений. Прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный или бледно-желтый раствор не должен содержать видимых включений.
Из инфузионного пакета объемом 250 мл необходимо извлечь и удалить объем раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %), равный добавляемому в пакет объему препарата
Наглазим®. У пациентов, чувствительных к объемной перегрузке жидкостью и массой тела меньше 20 кг, следует рассмотреть возможность использования инфузионных пакетов объемом 100 мл; в этом случае скорость инфузии (мл/мин) необходимо снизить таким образом, чтобы ее общая продолжительность составляла не менее 4 часов. При использовании пакетов объемом 100 мл раствор препарата Наглазим® можно добавлять непосредственно в инфузионный пакет.
Раствор препарата Наглазим® следует медленно добавлять в раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для проведения инфузий.
Раствор необходимо осторожно перемешать перед проведением инфузии. Встряхивать раствор запрещено.
Перед использованием раствор необходимо визуально проверить на предмет наличия в нем взвешенных частиц. Разрешено использовать только прозрачный бесцветный раствор без видимых включений.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Исследования взаимодействий с другими препаратами не проводились.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 1 мг/мл во флаконах объемом 5 мл. Каждый флакон содержит 5 мг галсульфазы.
Каждый флакон упакован в картонную коробку вместе с инструкцией по медицинскому применению препарата.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2° С до 8° С. Не замораживать. Хранить препарат в недоступном для детей месте.
Готовый раствор использовать сразу же после приготовления.
С точки зрения микробиологической безопасности препарат Наглазим® следует использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за условия и срок хранения, который, как правило, не должен превышать 24 часов при температуре от 2 до 8° С с последующим введением не позднее чем через 24 часа при комнатной температуре от 23 до 27° С.
Остаток препарата подлежит утилизации.

Условия отпуска

По рецепту.

Срок хранения

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение (заявитель)
БиоМарин Интернешнл Лимитед, Шенбелли, Рингаскидди, графство Корк, Ирландия
BioMarin International Limited, Shanbally, Ringaskiddy, Country Cork, Ireland
Производитель лекарственного препарата / производитель, ответственный за первичную упаковку:
Веттер Фарма-Фертиганг ГмбХ & Ко. КГ, Эйзенбанштр. 2-4, 88085 Лангенарген, Германия
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG, Eisenbahnstr. 2-4, 88085 Langengargen, Germany.
Производитель, ответственный за маркировку, вторичную упаковку и выпуск готового лекарственного препарата (выпускающий контроль качества):
БиоМарин Интернешнл Лимитед, Шенбелли, Рингаскидди, графство Корк, Ирландия
BioMarin International Limited, Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork, Ireland
Чтобы получить дополнительную информацию о лекарственном препарате, подать претензию или заявить о нежелательных явлениях, обращайтесь в представительство компании:
ООО «БиоМарин Интернэшнл (Москва)»
127006 Москва, ул. Малая Дмитровка, 16, к. 6, 3-й этаж
Тел.:+7 495 114 56 93
Факс: +7 495 114 56 93
pvrussia@bmrn.com