Инструкция
Состав
Один флакон 0,5 мл содержит:
Действующее вещество:
Рекомбинантный человеческий эритропоэтин 2000 ME; 4000 ME.
Вспомогательные вещества: полисорбат 20, пропиленгликоль, D-маннитол, L-изолейцин, глицин, натрия хлорид, натрия дигидрофосфат дигидрат, динатрия фосфат дигидрат, натрия гидроксид, хлористоводородная кислота, вода для инъекций.
Один шприц 0,5 мл содержит:
Действующее вещество:
Рекомбинантный человеческий эритропоэтин 2000 ME; 4000 ME
Вспомогательные вещества: полисорбат 20, пропиленгликоль, D-маннитол, L-изолейцин,
глицин, натрия хлорид, натрия дигидрофосфат дигидрат, динатрия фосфат дигидрат, натрия гидроксид, хлористоводородная кислота, вода для инъекций
Форма выпуска
Раствор для внутривенного введения
Фармакотерапевтическая группа
Гемопоэза стимулятор
Код АТХ: В03ХА01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Тимостим представляет собой лекарственное средство, содержащее рекомбинатный человеческий эритропоэтин, который продуцируется посредством ферментации генетически созданной группы клеток СНО, разработанной и произведенной Ханкук Корус Ко., Лтд., (Корея). Производство Тимостима осуществляется без применения субстанций человеческого или животного происхождения, использование которых несет в себе риск микробного заражения.
Эритропоэтин является эндогенным гликопротеиновым гормоном, который посредством специфического воздействия на эритроидные клетки-предшественники в костном мозге регулирует эритропоэз.
Эритропоэтин – гликопротеид, стимулирует пролиферацию и дифференцировку эритроидных клеток в зрелые эритроциты, является фактором терминальной дифференцировки эритроидных клеток на уровне бурст-образующей эритроидной единицы, колониеобразующей эритроидной единицы, далее на уровне проэритробласта, эритробласта и ретикулоцита. Чувствительность этих клеток к эритропоэтину пропорциональна степени их зрелости. Продукция эритропоэтина прежде всего происходит в почках в ответ на изменение насыщения тканей кислородом. У пациентов с хронической почечной недостаточностью, вследствие нарушения продукции эндогенного эритропоэтина развивается анемия, связанная с дефицитом эритропоэтина. Эритропоэтин восстанавливает физиологический эритропоэз. Увеличивает число эритроцитов, ретикулоцитов, повышает гематокрит и содержание гемоглобина в крови.
Рекомбинантный эритропоэтин не отличается от эритропоэтина человека как по биологической, так и иммунологической активности.
Фармакокинетика
Период полувыведения (Т1/2) эритропоэтина – 4–12 часов.
Объём распределения в два раза превышает объём циркулирующей плазмы, либо равен ему.
Показания к применению
• Лечение симптоматической анемии у взрослых и детей с хронической почечной недостаточностью.
• Увеличение выхода аутологичной крови у пациентов для последующей трансфузии. При использовании по этому показанию необходимо учитывать зарегистрированный риск тромбоэмболических явлений. Назначение возможно только пациентам с умеренной анемией (гемоглобин 100–130 г/л {6.21–8.07 ммоль/л}, без дефицита железа) в том случае, если получение достаточного количества консервированной крови невозможно, а плановое крупное элективное оперативное вмешательство потребует большого объема крови (>4 единиц для женщин или >5 единиц для мужчин).
Способ применения и дозы
Тимостим вводится только внутривенно (в течение 2 минут). Больным, находящимся на гемодиализе, Тимостим вводится через артериовенозный шунт в конце сеанса диализа. У больных с артериальной гипертензией, сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями недельное возрастание Нb и его целевые показателей) следует определять индивидуально, в зависимости от клинической картины. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентом с целью подбора минимальной дозы, достаточной для обеспечения максимального эффекта препарата.
Лечение лекарственным средством Тимостим проводится в 2 этапа.
Стадия коррекции
Внутривенно – начальная доза – 50 МЕ/кг 3 раза в неделю. При недостаточном повышении Нb через месяц дозу можно увеличить до 100 МЕ/кг 3 раза в неделю. При необходимости, в дальнейшем дозу следует увеличивать на 25 МЕ/кг 3 раза в неделю, с месячным интервалом.
Поддерживающая терапия
Для поддержания целевого показателя Нb (100–120 г/л) дозу вначале следует уменьшить в 2 раза от предыдущей. Впоследствии поддерживающую дозу подбирают индивидуально, с интервалом в 2 или 4 недели. При стабилизации состояния на фоне однократного введения в неделю можно перейти на однократное введение с двухнедельным интервалом, в этом случае может понадобиться увеличение дозы.
Лечение препаратом Тимостим как правило, проводится длительно. При необходимости его можно прервать в любое время.
Лечение симптоматической анемии у взрослых и детей с хронической почечной недостаточностью
Целью лечения Тимостимом является достижение и поддержание уровня гемоглобина в пределах 100–120 г/л. Так как лечение Тимостимом проводится в течение длительного времени, рекомендуется подбирать минимальную дозу для достижения клинического эффекта, при необходимости лечение можно прервать в любое время.
Рекомендуемая начальная доза – 50 МЕ/кг веса тела три раза в неделю внутривенно, продолжительность введения 1–2 минуты.
Дозу увеличивают на 25 МЕ/кг каждые 4 недели, если при назначении начальной дозы (50 МЕ/кг три раза в неделю) уровень гемоглобина через 4 недели повышается менее чем на 20 г/л.
Доза может быть снижена до 50 МЕ/кг веса тела два раза в неделю, если после назначения начальной дозы (50 МЕ/кг три раза в неделю) через 4 недели уровень гемоглобина будет превышать 120 г/л.
Если уровень гемоглобина стабилизировался до 100–120 г/л, назначают поддерживающую дозу. Сначала дозу уменьшают в два раза по сравнению с предыдущей. Затем поддерживающую дозу подбирают индивидуально с интервалом в две или четыре недели в зависимости от возраста и первоначального уровня гемоглобина.
Пациентам с первоначальным уровнем гемоглобина 60 г/л назначают более высокую поддерживающую дозу, чем пациентам с уровнем гемоглобина 80 г/л. Было отмечено, что при назначении Тимостима в дозе 70–150 МЕ/кг веса тела в неделю, уровень гематокрита поддерживался в пределах 36–38 % в течение более 6 месяцев.
Максимальная разовая доза – 200 МЕ/кг веса тела.
Применение Тимостима для увеличения выхода аутологичной крови у пациентов для последующей трансфузии
Показания к применению и разовая доза определяются по номограммам.
Дозу подбирают индивидуально в зависимости от объёма крови, который будет взят у больного и его эритроцитарного резерва. Объём крови выражается в единицах (1 единица эквивалентна 180 мл эритроцитов).
Для определения возможности донорства необходимо определить эндогенный эритроцитарный резерв (ЭЭР = Vкрови (мл) × (гематокрит – 33) : 100). Уровень гематокрита должен быть в пределах 34 % – 48 %.
При массе тела от 45 кг и выше:
Vкрови (мл) у мужчин = 44 мл/кг × вес в КГ + 1600 мл
Vкрови (мл) у женщин = 44 мл/кг × вес в кг + 1200 мл
Максимальная доза не должна превышать 1600 МЕ/кг веса в неделю.
Для подготовки больного к взятию донорской крови Тимостим назначают 2 раза в неделю на протяжении 4 недель.
Особые указания
Применять следует только светлый прозрачный раствор, не содержащий видимых включений. Если после инъекции осталось некоторое количество препарата, повторное введение его недопустимо другим пациентам недопустимо.
В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата. Замена препарата Тимостим любым биологическим лекарственным препаратом требует согласования с лечащим врачом.
Неадекватное применение препарата здоровыми людьми (например, в качестве допинга) может вызывать резкое увеличение показателя Нb, сопровождающееся угрожающими жизни осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы.
Поскольку в отдельных случаях отмечались анафилактоидные реакции, первая доза препарата должна вводиться под контролем врача.
Следует регулярно контролировать показатели тромбоцитов, гематокрита и Нb на фоне терапии препаратом Тимостим.
Следует с осторожностью применять препарат Тимостим при рефрактерной анемии при наличии бласттрансформированных клеток, эпилепсии, тромбоцитозе и хронической почечной недостаточности. До начала лечения препаратом Тимостим необходимо исключить дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, т. к. они снижают эффективность терапии.
Следует исключить дефицит железа до начала лечения препаратом Тимостим, а также в течение всего периода терапии. При необходимости может быть назначена дополнительная терапия препаратами железа в соответствии с клиническими рекомендациями.
При отсутствии эффекта: наиболее частыми причинами неполного ответа на лечение средствами, стимулирующими эритропоэз, являются дефицит железа и воспаление (как результат уремии или прогрессирующего метастатического рака). Следующие состояния снижают эффективность лечения средствами, стимулирующими эритропоэз: хроническая кровопотеря, фиброз костного мозга, резкое увеличение концентрации алюминия, обусловленное гемодиализом, дефицит фолиевой кислоты или витамина В12, гемолиз. Если все перечисленные состояния исключены и у больного наблюдается внезапное снижение НЬ, ретикулоцитопения и обнаруживаются антитела к эритропоэтину, необходимо провести исследование костного мозга для исключения парциальной красноклеточной аплазии (ПККА). При развитии ПККА терапию препаратом Тимостим необходимо прекратить и пациентов не следует переводить на терапию другими стимуляторами эритропоэза.
ПККА, вызванная нейтрализующими анти-эритропоэтин антителами, может быть ассоциирована с терапией стимуляторами эритропоэза, в том числе и с терапией лекарственным средством Тимостим. Не рекомендуется переводить пациентов на терапию лекарственным средством Тимостим при подозрении на наличие или при подтвержденном наличии нейтрализующих эритропоэтин антител.
Эффект на опухолевый рост: эпоэтины являются факторами роста, которые в основном стимулируют образование эритроцитов. Эритропоэтиновые рецепторы могут присутствовать на поверхности различных опухолевых клеток. Нельзя исключить, что средства, стимулирующие эритропоэз, могут стимулировать рост злокачественного образования любого типа.
В клинических исследованиях при лечении анемии у онкологических больных эпоэтином бета статистически достоверного ухудшения показателя выживаемости и прогрессирования опухоли не зарегистрировано.
Побочное действие
Со стороны нервной системы: головнаяболь, головокружение, мигрень, чувство усталости, повышенная утомляемость, ощущение холода, возможны головная боль, мигрень, усталость, озноб, головокружение, повышение температуры, прилив крови к лицу и вялость.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия (особенно в случае быстрого повышения показателей гематокрита), гипертонический криз с явлениями энцефалопатии (спутанность сознания, нарушения речи, походки, судороги – могут случаться и у пациентов с нормальным и пониженным артериальным давлением), инфаркт мозга, тахикардия.
Кожа: сыпь, зуд или акне.
Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея или боль в животе встречаются в редких случаях
Печень: могут быть отмечены нарушения функции печени (например, увеличение ACT, AЛT, ЛДГ, ЩФ и общего уровня билирубина).
Система крови: иногда могут появиться симптомы лейкоцитоза и эозинофилии. У недоношенных новорожденных могут наблюдаться снижение уровня гранулоцитов и рахит. Также может наблюдаться повышение уровня сывороточного калия, мочевины, креатинина и мочевой кислоты. В редких случаях может развиться тромбоцитемия. В отдельных случаях у пациентов с хронической почечной недостаточностью отмечалась парциальная красноклеточная аплазия, связанная с длительным приемом эритропоэтина(достоверность связи не была доказана).
Лабораторные показатели: преходящая гиперкалиемия (не установлена четкая причина связи с приемом лекарственного средства), гиперфосфатемия, снижение сывороточных показателей обмена железа.
Прочие (возникают редко): анафилактоидные реакции, крапивница, сыпь, зуд, реакции в месте инъекции, геморрагии, носовое кровотечение, артралгии, миалгии, отёк век, ощущение горечи во рту, кратковременные слабо или умеренно выраженные гриппоподобные симптомы: общее недомогание, озноб, лихорадка, боль в конечностях или костях.
Противопоказания
• Гиперчувствительность к любому из компонентов лекарственного средства.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
При назначении для увеличения объёма донорской крови, предназначенной для последующей аутотрансфузии: венозная тромбоэмболия в анамнезе; инфаркт миокарда или инсульт в течение предшествующего месяца; нестабильная стенокардия.
С осторожностью
Эритропоэтин следует с осторожностью применять для следующих пациентов:
(1) с гипертензией (повышение артериального давления в связи с применением этого препарата было отмечено, и есть вероятность гипертензии, вследствие заболевания головного мозга)
(2) с гиперчувствительностью к лекарственным препаратам в истории болезни
(3) при предрасположенности к аллергии
(4) с инфарктом миокарда, инфарктом легкого, инфарктом мозга (возможно увеличение вязкости крови, а также тромбоэмболия вследствие нарушения агрегации. Особенно, если она использовалась для хранения собственной крови и после операции, необходим тщательный мониторинг в связи с высоким риском увеличения свертывания крови).
(5) с кровоизлияниями в мозг у недоношенных младенцев (возможность обострения кровоизлияния в мозг)
(6) с сосудистыми заболеваниями
(7) с эпилепсией
(8) со спазмом в истории болезни
(9) с тромбоцитозом
(10) с хронической сердечной недостаточностью печени
Передозировка
Токсического эффекта даже при очень высоких концентрациях лекарственного средства в сыворотке крови не отмечено. Однако возможен чрезмерный индивидуальный ответ на терапию. Передозировка может быть причиной гипертензии или полицитемии. Необходимо временно прервать терапию при высоком показателе уровня гемоглобина.
Меры предосторожности
Первая доза препарата должна вводиться под контролем врача, так как были отмечены отдельные случаи анафилактоидных реакций.
Артериальное давление должно быть проверено у всех пациентов. Необходимо контролировать дозу эритропоэтина при применении Тимостима при гипертонии, особенно у пациентов с внезапным увеличением уровня гематокрита (более чем на 4 % в течение 2 недель).
При лечении Тимостимом следует регулярно контролировать показатели гемоглобина, гематокрита и тромбоцитов.
С осторожностью назначают Тимостим больным эпилепсией; с рефрактерной анемией (при наличии бласттрансформированных клеток); при хронической печёночной недостаточности; тромбоцитозе.
При внезапном снижении гемоглобина необходимо провести исследование костного мозга для исключения парциальной красноклеточной аплазии (ПККА). При развитии ПККА, а также при подозрении на наличие или наличии нейтрализующих эритропоэтин антител лечение Тимостимом необходимо прекратить.
При применении лекарственного средства Тимостим у пациентов с хроническими заболеваниями почек рекомендуется контролировать артериальное давление, особенно при резком повышении гемоглобина. При необходимости следует назначать антигипертензивные препараты. Если давление не удается снизить медикаментозно, необходимо сделать перерыв в лечении.
У больных с хроническими заболеваниями почек при пониженном или нормальном давлении может развиться гипертонический криз с явлениями энцефалопатии. При возникновении внезапных острых мигренеподобных головных болей у этих пациентов требуется немедленная консультация терапевта.
Рекомендуется во время лечения контролировать уровень калия в сыворотке. При развитии гиперкалиемии необходимо прервать лечение до нормализации концентрации калия.
Пациентам, находящимся на гемодиализе, Тимостим рекомендуется назначать после процедуры и вводить медленно в течение 5 минут и более. Во время гемодиализа (при повышении уровня гемоглобина) следует увеличить дозу гепарина для предупреждения возникновения окклюзии диализной системы. Для профилактики тромбозов рекомендуется назначение антиагрегантов и ранняя ревизия шунта.
Больным нефросклерозом, которые не находятся на диализе, требуется индивидуальный подход к назначению Тимостима, так как невозможно исключить более быстрое ухудшение функции почек.
При назначении Тимостима перед забором аутологичной донорской крови, следует соблюдать осторожность у пациентов с массой тела менее 50 кг; забираемый объём крови не должен превышать 12 % от расчётного; донор должен иметь показатель гемоглобина не менее 110 г/л (6.83 ммоль/л). Еженедельно следует контролировать число тромбоцитов. Лечение прерывают при тромбоцитозе или повышении числа тромбоцитов более чем на 150 × 109/л. Если несмотря на заместительную терапию препаратами железа, назначенными перорально, уровень ферритина не превышает 20 мкг/л, рекомендуется внутривенное введение препаратов железа.
Перед плановым крупным оперативным вмешательством Тимостим назначают с учётом пользы и риска развития тромбоэмболических осложнений.
Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами
Несмотря на то, что исследования не проводились, на основании фармакологических свойств можно утверждать, что Тимостим не влияет на способность управлять автомобилем и работу с механизмами.
Беременность и лактация
В связи с отсутствием достаточного опыта применения лекарственного средства при беременности и в период грудного вскармливания, назначать Тимостим при этих состояниях следует с учётом пользы и возможного риска. В период применения Тимостима кормление грудью следует прекратить.
Пожилой возраст
С целью подбора дозы и количества инъекций при лечении Тимостимом пожилых пациентов рекомендуется постоянно контролировать артериальное давление, уровни гемоглобина/гематокрита.
Особые указания
Для эффективной терапии следует устранить у пациента недостаток железа, фолиевой кислоты и витамина В12 до начала лечения. В течение всего периода лечении необходимо исключить дефицит железа, при необходимости назначают адекватную терапию.
У больных с концентрацией ферритина сыворотки менее 100 мкг/л рекомендуется пероральный приём 200–300 мг/сутки препаратов железа. Гематологическим больным с насыщением трансферрина до 25 %, назначают внутривенное введение препаратов железа в дозе 100 мг в неделю.
Тимостим может применяться только внутривенно по назначению врача.
Применение лекарственного средства здоровыми людьми может привести к угрожающим жизни осложнениям.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При одновременном назначении с Циклоспорином (или другими лекарственными средствами, которые связываются эритроцитами) необходима коррекция дозы последнего.
Несмотря на то, что клинически значимое взаимодействие лекарственного средства Тимостим с другими лекарственными препаратами не установлено, во избежание возможной несовместимости нельзя смешивать Тимостим с растворами других лекарственных средств.
Условия и срок хранения
Хранить в недоступном для детей месте при температуре 2°С–8°С. Не замораживать.
Срок годности –2 года.
Не применять после истечения срока годности.
Условия отпуска
По рецепту врача.
Упаковка
Флакон объёмом 3 мл, содержащий 0,5 мл раствора Эритропоэтина 2000 ME по 10 флаконов в коробке с инструкцией по применению.
Флакон объёмом 3 мл, содержащий 0,5 мл раствора Эритропоэтина 4000 ME по 10 флаконов в коробке с инструкцией по применению.
Шприц объёмом 1 мл, содержащий 0,5 мл раствора Эритропоэтина 2000 ME по 2 блистера по 5 шприцев в коробке с инструкцией по применению.
Шприц объёмом 1 мл, содержащий 0,5 мл раствора Эритропоэтина 4000 ME по 2 блистера по 5 шприцев в коробке с инструкцией по применению.
Произведено
Произведено для ТиМ Мастер Медикал Лтд. (Кипр) на заводе Ханкук Корус Фарм Ко., Лтд., (Корея) по лицензии ДжиЭль Корпорейшн (Корея).
Представительство компании ООО «ТиМ Мастер Медикал Лтд.» в Республике Беларусь: 220040, г. Минск, ул. Богдановича 120, офис 5, тел. +375 17 2876779