Описание
Таблетки от почти белого до светло-желтого цвета, капсулообразной формы, двояковыпуклые, с гравировкой «Н» и риской на одной стороне, с гравировкой «7» и риской на другой стороне.
Состав
Каждая таблетка содержит:
аюривное вещество: невирапин — 200 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, крахмал кукурузный, повидон, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный магния стеарат.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные средства для системного применения. Ненуклеозидные ингйбиторы обратной транскриптазы. КодАТХ: J05AG01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Противовирусный препарат, ненуклеозидной ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека I типа (ВИЧ-1). Действующие вещества препарата — невирапин, непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК- и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, который приводит к разрушения каталитического центра вирусного энзиму. Воздействие невирапина не связано с конкурентным влиянием по отношению к нуклеозидов и трифосфатов нуклеозидов. Препарат не влияет на обратную транскриптазу вируса иммунодефицита человека II типа (ВИЧ-2), а также неактивный по отношению к ДНК полимеразы человека α, β,γ,δ.
Данные клинических исследований
В клинических исследованиях невирапин ассоциировался с увеличением холестерина липопротеинов высокой плотности, а также с улучшением соотношения общего уровня холестерина с уровнем липопротеинов высокой плотности, что приводит к снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний. Однако в отсутствии исследований по изменению риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ВИЧ при приеме невирапина, клиническое значение этих данных неизвестно. При выборе антиретровирусных препаратов, прежде всего, следует руководствоваться их противовирусной эффективностью.
Чувствительность ВИЧ in vitro
Противовирусная активность невирапина in vitro оценивалась на мононуклеарных клетках периферической крови, макрофагах моноцитарного происхождения и лимфобластных клеточных линиях. В последних исследованиях на лимфоцитах пуповинной крови человека и 293 клетках первичной почки человека значения ЕС50 (50% ингибирующая концентрация) в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 варьировали от 14 до 302 нмоль.
Невирапин проявлял антивирусное действие in vitro в отношении изолятов ВИЧ-1 группы М из А, В, С, D, F, G и Н, а также циркулирующих рекомбинантных форм (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG и CRF12BF (среднее значение ЕС50 составляло 63 нмоль). Невирапин не проявлял антивирусное действие in vitro в отношении изолятов группы ОВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Невирапин в комбинации с эфавиренцом продемонстрировал сильное противовирусное (ВИЧ-1) действие in vitro, усиливал действие ингибитора протеазы ритонавира или ингибитора слияния энфувиртида. Активность в отношении ВИЧ-1 невирапина, применявшегося в комбинации с ингибиторами протеазы ампренавиром, атазанавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, саквинавиром и типранавиром, а также нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром и зидовудином, была аддитивной или синергичной.
Активность в отношении ВИЧ-1 невирапина подавлялась in vitro адефовиром (препарат против вируса гепатита В) и рибавирином (препарат против вируса гепатита С).
Снижение чувствительности к невирапину
In vitro установлена возможность появления изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью (в 100-250 раз) к невирапину. Генотипический анализ выявил мутации в гене RTBИЧ-1 в 181 и/или 106 аминокислотной позиции, в зависимости от штамма вируса и используемой клеточной линии. При использовании невирапина в комбинации с несколькими другими ННИОТ время возникновения устойчивости к невирапину in vitro, не изменялось.
В исследованиях фаз I/ II в течение от 1 до ≥12 недель наблюдались фенотипические и генотипические изменения изолятов ВИЧ-1, выделенных у пациентов, получавших невирапин (n=24) или невирапин в комбинации с зидовудином (n=14). После монотерапии невирапином в течение 1 недели сниженная чувствительность к невирапину in vitro отмечена у изолятов, выделенных у 3/3 пациентов. У некоторых пациентов (самое ранее — через 2 недели после начала терапии) обнаруживалась одна или большее число мутаций в гене RT, в 103, 106, 108, 181, 188 и 190 аминокислотных позициях. К восьмой неделе монотерапии невирапином у всех обследованных пациентов (n=24) были выделены изоляты ВИЧ, чувствительность которых к невирапину in vitro была снижена более чем в 100 раз по сравнению с исходной, и выявлены одна или большее число мутаций гена RT, ассоциированных с устойчивостью к невирапину. У 19 из 24 (80%) пациентов были выделены изоляты с мутацией в позиции 181, не зависимо от дозы.
Генотипический анализ пациентов, не получавших антиретровирусное лечение с вирусологическим рецидивом (n=71), после приема невирапина один раз в день (n=25) или два раза в день (n=46) в комбинации с ламивудином и ставудином (исследование 2NN) в течение 48 недель показал, что изоляты от 8/25 и 23/46 пациентов соответственно имели одну или несколько мутации, ассоциированных с устойчивостью к ННИОТ: Y181C, К101Е, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L и M230L.
Генотипический анализ также проводился на изолятах 86 пациентов, не принимавших ранее антиретровирусных препаратов, прекративших участие в исследовании VERxVE (1100.1486) после вирусологической не удачи (рецидив, частичная ответная реакция), или в связи с нежелательными явлениями после приема препарата, или у которых во время исследования наблюдалось кратковременное увеличение вирусной нагрузки. Анализ образцов этих пациентов, принимавших невирапин два раза в день в комбинации с тенофовиром и эмтрицитабином, показал, что изоляты 50 пациентов содержали мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину. Из 50 пациентов у 28 снизилась чувствительность к эфавиренцу, а у 39 — к этравирину (чаще всего развивалась мутация Y181C). Наблюдаемые мутации были характерны для схемы лечения с невирапином.
Снижение чувствительности в исследованиях приема невирапина для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери ребенку:
Мутации, обусловливающие устойчивость к невирапину, были обнаружены у 19% женщин в течение 6-8 недель после однократного применения препарата (исследование HIVNET 012). Среди мутаций, ассоциированных с к невирапину, у этих женщин наиболее часто обнаруживались мутации K103N (53%), далее мутация в смеси K103N (53%) и Y181C(19%).
При повторном обследовании через 12-24 месяца после родов мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину, не были выявлены у 11 женщин (у всех этих пациенток мутации были обнаружены через 6-8 недель). Устойчивость к невирапину выявлена у 46% инфицированных новорожденных (исследование HIVNET 012). Наиболее часто обнаруживалась мутация Y181C. Среди всех тех новорожденных (n=7), у кого мутации обнаруживались в возрасте 6-8 недель, при повторном обследовании в возрасте 12 месяцев мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину, выявлены не были.
В исследовании, в котором женщины, принявшие однократную дозу невирапина для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери ребенку, в дальнейшем принимали невирапин в комбинации с другими антиретровирусными средствами. У 24% наблюдалась вирусологическая неудача; также как и у 38% женщин с выявленной первоначальной ВИЧ-1 резистентностью к невирапину.
Проводилось исследование, в котором новорожденные от ВИЧ- инфицированных матерей получали либо плацебо, либо однократную дозу невирапина. После этого 30 ВИЧ-инфицированных новорожденных, 15 из которых вводился плацебо и 15 — невирапин, проходили лечение невирапином в комбинации с другими антиретровирусными средствами. Через 6 месяцев терапии невирапином в комбинации с другими антиретровирусными средствами вирусологическая неудача наблюдалась гораздо чаще у детей, которым ранее вводилась однократная доза невирапина (10 из 15), чем у детей, получивших при рождении плацебо (1 из 15).
Комбинация другого антиретровирусного препарата с однократной дозой невирапина снижает уменьшение чувствительности к невирапину.
Перекрестная устойчивость
В исследованиях in vitro установлено быстрое появление штаммов ВИЧ, обладающих перекрестной устойчивостью к ННИОТ. Данные о перекрестной устойчивости между представителем ННИОТ невирапином и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы очень ограничены. В исследованиях in vitro показано, что устойчивые к зидовудину изоляты, полученные у четырех пациентов, сохраняли чувствительность к невирапину, и что устойчивые к невирапину изоляты, полученные у шести пациентов, были чувствительны к зидовудину и диданозину. Перекрестная устойчивость между невирапином и ингибиторами протеазы ВИЧ маловероятна вследствие различий вовлекаемых ферментов-«мишеней». Перекрестная устойчивость к делавирдину и эфавиренцу может возникать после вирусологической неудачи при приеме невирапина.
В зависимости от результатов проверки устойчивости может быть назначен режим лечения с этравирином.
Невирапин не следует применять в качестве монотерапии для лечения ВИЧ или добавлять в неэффективную схему лечения. Как и при приеме всех нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, резистентные вирусы появляются быстро, когда невирапином назначается как монотерапия.
Выбор новых антиретровирусных препаратов для применения в комбинации с невирапином должен учитывать возможность перекрестной устойчивости.
Фармакокинетика
Метаболизируется в печени с помощью изоферментов цитохрома CYP3A, CYP2B6, а также путем глюкуронирования, с максимальной индукцией метаболизма, наблюдающейся в первые 2-4 недели. Выводится преимущественно почками. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.
Противовирусный препарат, неконкурентный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Соединяясь с обратной транскриптазой, блокирует активность РНК- и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка фермента. Не подавляет обратную транскриптазу ВИЧ-2 и человеческих альфа-, бета-, гамма- или дельта-ДНК полимераз. В комбинации с др. антиретровирусными ЛС уменьшает вирусную нагрузку и увеличивает количество СО4+-клеток. При монотерапии быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов. In vitro отмечается перекрестная резистентность с др. ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
Всасывание
Невирапин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, биодоступность составляет >90%. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается приблизительно через 4 часа после внутреннего приема препарата в однократной дозе 200 мг. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 60%.
Распределение
Быстро распределяется по тканям организма, проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, в грудное молоко, кровь плода. Концентрация действующего вещества в спинномозговой жидкости составляет 45±5% от ее концентрации в плазме.
Поддается биотрансформации в печени с помощью ферментов цитохрома Р450 с образованием несколько гидроксилированных метаболитов.
Выведение
Около 81,3±11,1% препарата выводится почками, около 10,1±1,5% — с калом. Менее чем 5% неизмененного невирапина определяется в моче, остальное количество выводится в виде глюкуронидных конъюгатов гидроксилированных метаболитов.
Период полувыведения после однократного приема 200 мг невирапина составляет 45 часов, при курсовом применении уменьшается до 25-30 часов. Не кумулирует в организме.
Данные клинические исследований
Взрослые
Невирапин быстро абсорбируется после приема внутрь (более 90%). Абсолютная биодоступность у 12 здоровых взрослых после приема одной дозы составляла 93±9% (среднее ± СО) для таблеток 50 мг и 91 ±8% для перорального раствора. Стах после приема однократной дозы 200 мг невирапина в плазме крови достигалась через 4 ч и составляла 2±0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль).
После многократного применения препарата в диапазоне доз 200-400 мг наблюдалось линейное увеличение Сmах невирапина в плазме крови. Минимальная равновесная концентрация невирапина 4,5±1,9 мкг/мл (17±7 мкмоль) (n=242) достигались при приеме 400 мг/
Прием пищи, антацидов и других лекарственных препаратов, содержащих щелочной буферный компонент (например, диданозин), не оказывает влияния на абсорбцию невирапина.
Невирапин является липофильным веществом и практически не ионизируется при физиологическом значении pH. После в/в введения здоровым взрослым кажущийся Vd невирапина составлял 1,21±0,09 л/кг, что дает основание полагать, что невирапин имеет широкое распределение в организме человека. Невирапин свободно проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке. В диапазоне концентраций в плазме 1-10 мкг/мл связывание с белками плазмы составляет 60%. У человека концентрация невирапина в спинномозговой жидкости составляет 45% (±5%) от концентрации в плазме крови; это соотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белками плазмы.
Исследования in vivo на человеке и исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что невирапин активно биотрансформируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома Р450 (реакция окисления) с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов.
Исследования in vitro продемонстрировали, что процесс окисления невирапина осуществляется преимущественно изоферментом CYP3A, хотя и другие изоферменты могут играть дополнительную роль в метаболизме препарата.
В исследованиях массового баланса/экскреций у 8 здоровых добровольцев мужского пола с приведением в стабильное состояние дозированным приемом невирапина по 200 мг дважды в день с последующей однократной дозой 50 мг 14С-невирапина около 91,4±10,5% изотопно-меченной дозы выводилось с мочой (81,3±11,1%), с калом — 10,1±1,5%. Больше 80% радиоактивности в моче приходилось на конъюгацию с глюкуронидами гидроксилированных метаболитов. Таким образом, метаболизм с участием цитохрома Р450, конъюгации с глюкуронидами и выведение с мочой представляют основной путь биотрансформации невирапина и его выведения. Только небольшая доля (<5%) радиоактивности в моче (соответствовавшая <3% от общей дозы) была связана с неизмененным соединением, то есть почечная экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина.
Было показано, что невирапин способен индуцировать изоферменты системы цитохрома Р450. Фармакокинетическая самоиндукция характеризуется приблизительно 1,5-2-кратным увеличением кажущегося клиренса невирапина при приеме препарата внутрь по 200 мг 2 в течение 2-4 недель по сравнению с приемом препарата в этой дозе однократно. Самоиндукция также приводит к соответствующему уменьшению конечного Т1/2 с 45 ч при приеме препарата однократно до 25-30 ч при курсовом приеме препарата в дозе 200-400 мг.
Пол: в многонациональном 2NN исследовании проводилось изучение фармакокинетики на 1077 пациентах, из которых 391 были женщины. У женщин клиренс невирапина был ниже на 13,8% по сравнению с мужчинами. Данное отличие не является клинически существенным. Так как ни масса тела, ни индекс массы тела не влияют на клиренс невирапина, разница в зависимости от пола не может быть объяснена массой тела.
Фармакокинетические параметры невирапина у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, по-видимому, не меняются в зависимости от возраста (в интервале 18-68 лет) или этнической принадлежности (негроидная, латиноамериканская, европеоидная). Данная информация получена из обобщенных данных по нескольким клиническим испытаниям.
Почечная дисфункция: проведено сравнение показателей фармакокинетики после однократного приема невирапина у 23 пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин), средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) и тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), отмечавшейся при заболеваниях почек или при конечной стадии почечной недостаточности, требующей проведения диализа, и у 8 пациентов с нормальной функцией почек (КК более 80 мл/мин). При почечной недостаточности различной степени тяжести не отмечено достоверных изменений фармакокинетики невирапина.
Однако у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, в течение периода воздействия, составлявшего 1 неделю, отмечалось уменьшение AUC невирапина — 43,5%. Отмечалось также накопление гидроксилированных метаболитов невирапина в плазме крови. Вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 200 мг, могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс невирапина. С другой стороны, пациенты, КК у которых составляет более 20 мл/мин, не требуют подбора доз невирапина.
Дисфункция печени: проводилось исследование при равновесной концентрации с участием 46 пациентов с фиброзом печени легкой, средней и тяжелой степени. Пациенты проходили лечение антиретровирусными препаратами, в т.ч. принимали таблетки невирапина 200 мг 2 раза в день минимально в течение 6 недель до забора анализов для анализа фармакокинетических параметров. Средняя продолжительность терапии составляла 3,4 года. По результатам данного исследования фармакокинетика невирапина и 5 метаболитов при многократном приеме препарата не изменялись.
Однако у около 15% пациентов с фиброзом печени минимальные концентрации невирапина составляли 9,000 нг/мл (в 2 раза больше обычных средних минимальных концентраций). Пациенты с нарушениями функции печени должны тщательно наблюдаться на появление признаков токсического действия препарата.
В исследовании фармакокинетики при приеме однократной дозы 200 мг таблеток невирапина на ВИЧ-отрицательных пациентах с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, наблюдалось значительное увеличение AUC невирапина у одного пациента с асцитом, что позволяет предположить, что пациенты с ухудшающейся функцией печени и асцитом могут накапливать невирапин в системе кровообращения.
В связи с тем, что невирапин вызывает собственный метаболизм при многократном применении, исследование с однократной дозой может не отражать влияния нарушения функции печени на фармакокинетику при многократном приеме препарата.
Дети
Данные по фармакокинетике невирапина были получены из двух основных источников: испытание в течение 48 недель в Южной Африке, в котором принимали участие 123 ВИЧ-1-положительных пациента, ранее не принимавшие антиретровирусные препараты, в возрасте от 3 месяцев до 16 лет; и сводный анализ пяти протоколов Pediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), в которых участвовали 495 пациента в возрасте от 14 дней до 19 лет.
Результаты испытания в течение 48 недель в Южной Африке подтвердили, что дозы невирапина 4/7 мг/кг и 150 мг/м2 хорошо переносятся, являются эффективными при лечении пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты. На 48-й неделе в группах с обеими дозировками отмечалось значительное улучшение числа (%) CD4 + клеток. Более того, оба режима дозирования были эффективными для сокращения вирусной нагрузки. В данном исследовании не было выявлено неожиданных данных по безопасности.
Данные по фармакокинетике для 33 пациентов (в возрасте 0,77-13,7 лет) при интенсивном отборе образцов для анализа продемонстрировали, что после перорального приема клиренс невирапина увеличивался с увеличением возраста в соответствии с увеличением площади поверхности тела. Доза невирапина 150 мг/м2 два раза в день (после двухнедельного первоначального периода приема 150 мг/м2 один раз в день) являлась средним геометрическим или средней минимальной концентрацией невирапина от 4 до 6 мкг/мл. Наблюдаемые минимальные концентрации невирапина были сопоставимы для двух режимов дозирования.
Сводный анализ протоколов PACTG позволил провести оценку детей в возрасте менее 3 месяцев (n=17), участвовавших в этих исследованиях. Полученные концентрации невирапина в плазме крови были в пределах интервала, наблюдаемого у взрослых и детей старшего возраста, но более существенно отличались внутри группы, особенно у двухмесячных детей.
Показания к применению
ВИЧ-инфекция, вызванная ВИЧ-1, в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами.
Способ применения и режим дозирования
Внутрь, независимо от приема пищи, взрослым и детям старше 16 лет (или с массой тела более 50 кг или площадью поверхности тела более 1,25 м2) в комбинации с не менее чем двумя антиретровирусными ЛС, ежедневно, по 200 мг/сут в один прием в течение первых 14 дней, затем по 200 мг 2 раза в сутки.
При ХПН с КК менее 20 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с ХПН, которым проводится диализ, после процедуры назначается дополнительно 200 мг. При легкой и умеренной печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Режим дозирования у лиц старше 65 лет не установлен. При появлении сыпи в течение первых 14 дней приема, переход на дозу 200 мг 2 раза в сутки откладывают до исчезновения сыпи, однако более 28 дней невирапин в дозе 200 мг/сут не применяют (требуется подбор альтернативной терапии). Перерыв в приеме невирапина более 7 дней требует начального 14-дневного приема в дозе 200 мг/сут.
Детям в возрасте старше 2 недель ЛС назначается только в виде раствора для приема внутрь.
Детям от 2 месяцев до 8 лет начальная доза — 4 мг/кг 1 раз в день, в течение 2 недель, с последующим увеличением дозы до 7 мг/кг 2 раза в сутки; старше 8 лет — 4 мг/кг 1 раз в день, в течение 2 недель, затем 4 мг/кг 2 раза в день. Максимальная суточная доза в любой возрастной группе — 400 мг.
Побочное действие
Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000), частота неизвестна.
Со стороны органов кроветворения: часто — гранулоцитопения; нечасто — анемия.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе, гепатит; нечасто — желтуха; редко — фульминантный гепатит. Со стороны кожных покровов: очень часто — сыпь; нечасто — крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — миалгия; нечасто — артралгия.
Аллергические реакции: часто — гиперчувствительность; частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, анафилактические реакции.
Лабораторные показатели: часто — нарушение функциональных проб печени (повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ и гипербилирубинемия). Прочие: часто — лихорадка, усталость.
Постмаркетинговый опыт: тяжелый гепатит, печеночная недостаточность, поражение почек. На фоне комбинированной антиретровирусной терапии отмечались перераспределение подкожной клетчатки (истончение подкожной клетчатки лица и на периферии и её увеличение в области живота, внутренних органов, груди и живота, гипертрофия молочных желез); гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия; панкреатит, периферическая нейропатия, тромбоцитопения; синдром реактивации иммунитета; остеонекроз.
Противопоказания
Гиперчувствительность, тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пьюга), сыпь, в т.ч. генерализованная, ранее потребовавшая отмены невирапина, клинически выраженный лекарственный гепатит; повышение активности АЛТ или ACT в 5 раз от ВГН (до снижения активности менее 5 ВГН), повышение активности АЛТ или ACT в 5 раз от ВГН во время предшествующей терапии невирапином и ухудшении функции печени при повторном назначении невирапина; одновременный прием лекарственных средств (ЛС), содержащих зверобой продырявленный; профилактика постконтактного инфицирования ВИЧ.
Передозировка
Нет известного антидота при передозировке невирапином. Сообщалось о передозировке невирапином при дозах, варьирующихся от 800 до 1800 мг в день в течение до 15 дней. Пациенты испытывали случаи водянки, узловатой эритемы, усталости, лихорадки, головной боли, бессонницы, тошноты, инфильтрат легкого, высыпания, вертиго, рвоту, потерю веса. Все осложнения проходили при прекращении приема невирапина.
Меры предосторожности и особые указания
Контрацепция у мужчин и женщин: барьерная контрацепция должна всегда использоваться в комбинации с другими методами контрацепции (например, оральными или другими гормональными контрацептивами). В связи с длительным периодом полувыведения эфавиренца, использование адекватных мер контрацепции рекомендуется в течение 12 недель после прекращения приёма препарата.
В течение 8 недель после начала лечения рекомендуется проводить текущий контроль показателей функционального состояния печени.
Не излечивает ВИЧ-1 инфекцию; у пациентов могут отмечаться заболевания, связанные с прогрессированием ВИЧ-1 инфекции, в т.ч. инфекции, вызываемые условно патогенной флорой. Не снижает риска заражения других лиц ВИЧ-1 при половом контакте или при попадании вируса в кровь. Пациентам необходимо сообщить, что главным симптомом токсического действия является появление сыпи, и должны быть предупреждены о недопустимости увеличения дозы до момента ее полного исчезновения. Необходим ежедневный прием; если прием очередной дозы пропущен, необходимо принять следующую дозу как можно скорее. Однако если прием очередной дозы был полностью пропущен, следующую дозу удваивать нельзя. Наибольший опыт применения невирапина получен в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Подбор схемы лечения должен основываться на чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным ЛС. Невирапин не должен применяться в качестве монотерапии для лечения ВИЧ-инфекции или добавляться в качестве единственного препарата к режиму терапии, оказавшемуся неэффективным (быстрое развитие резистентности). С целью предотвращения инфицирования ребенка ВИЧ-инфицированным матерям следует отказаться от кормления грудью, в т.ч. на фоне приема невирапина. При выборе новых антиретровирусных ЛС, которые предполагается использовать в комбинации с невирапином, следует принимать во внимание возможность развития
перекрестной устойчивости. В случае отмены антиретровирусной терапии, содержащей невирапин, необходимо иметь в виду его длительный Т1/2. Если одновременно прекращается применение антиретровирусных ЛС с более коротким, чем у невирапина Т1/2, то вследствие низкой концентрации невирапина, сохраняющихся в течение недели или более, может развиться устойчивость ВИЧ. Первые 18 недель терапии невирапином имеют особое значение. В этот период требуется тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных тяжелых и опасных для жизни кожных реакций (в т.ч. синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза) или тяжелого гепатита, печеночной недостаточности. Первые 6 недель терапии сопряжены с наибольшим риском реакций со стороны печени и кожи. У женщин и пациентов с относительно высоким числом CD4+- лимфоцитов риск побочных эффектов со стороны печени повышается. Если польза не превышает риск, то невирапин не должен назначаться взрослым женщинам с числом CD4+-лимфоцитов более 250/мкл и у взрослых мужчин с числом СП4+-лимфоцитов более 400/мкл. В некоторых случаях поражение печени может продолжаться и после отмены терапии. У пациентов, получавших невирапин, отмечались серьезные и угрожающие жизни кожные реакции, в том числе с летальным исходом: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и синдром гиперчувствительности с сыпью, сопровождающихся общими реакциями и поражением внутренних органов. Невирапин следует отменить в случае развития выраженной сыпи, в т.ч. сопровождающейся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, артралгия, миалгия, общее недомогание), при синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе. Невирапин должен быть отменен и не должен назначаться вновь у любого пациента в случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами, а также гепатитом, эозинофилией, гранулоцитопенией и нарушением функции почек, или др. признаками поражения внутренних органов. Пациентам необходимо сообщить о том, что основным проявлением токсичности невирапина является сыпь. Лечение необходимо начинать с 200 мг 1 раз в день в течение первых 14 дней, т.к. установлено, что это уменьшает частоту сыпи. В большинстве случаев сыпь, связанная с приемом невирапина, возникает в первые 6 недель терапии, поэтому именно в течение этого периода необходимо тщательное наблюдение за пациентами в отношении реакций со стороны кожи. Пациенты, у которых сыпь проявилась в первые 14 дней приема, требуют повышенного внимания. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального периода лечения дозу ЛС не следует повышать до тех пор, пока сыпь не исчезнет, однако в дозе 200 мг невирапин применяют не более 28 дней, далее необходимо подобрать альтернативные методы терапии. В редких случаях у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени, связанными с использованием невирапина, наблюдался рабдомиолиз. Показано, что одновременное применение преднизона (40 мг/день, в течение первых 14 дней приема невирапина) не уменьшает частоту возникновения сыпи, а, напротив, может учащать реакции со стороны кожи в течение первых 6 нед терапии. К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относится нарушение рекомендации по применению невирапина в дозе 200 мг в день в течение начального периода терапии. Риск развития более серьезных исходов реакций со стороны кожи возрастает в случае несвоевременного обращения за медицинской консультацией после возникновения симптомов. Риск развития сыпи у женщин выше, чем у мужчин, как в случае применения невирапина, так и в случае терапии, не содержащей невирапин. У пациентов, получавших невирапин, отмечались серьезная или угрожающая жизни гепатотоксичность, включая фульминантный гепатит. Критическое значение имеют первые 18 недель лечения, в течение которых необходим тщательный контроль. Наибольший риск реакций со стороны печени отмечается в первые 6 недель терапии. Риск сохраняется и в дальнейшем, поэтому частый контроль функции печени должен осуществляться на протяжении всего лечения. Необходимо проинформировать пациентов о том, что реакции со стороны печени являются основным проявлением токсичности невирапина и что появление признаков, указывающих на развитие гепатита, требует незамедлительного обследования с проведением контроля функции печени. При использовании многократных доз невирапина с целью постконтактной профилактики лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, сообщалось о тяжелых проявлениях гепатотоксичности, в том числе о развитии печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени. Постконтактная профилактика лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, не относится к числу одобренных показаний для невирапина, и поэтому противопоказана. Более высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии, в том числе и во время применения режимов, включающих невирапин, отмечается при исходном повышении активности ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН и/или при наличии гепатита В и/или С. Сообщалось об изменениях показателей функции печени, иногда возникающих уже в первые недели терапии невирапином. Бессимптомное повышение активности ферментов печени описывается часто и не является абсолютным противопоказанием для применения невирапина. Бессимптомное повышение активности ГГТ не является противопоказанием к продолжению терапии. Рекомендуется контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 недель лечения. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения невирапином. Врач и пациент должны настороженно относиться к таким продромальным признакам или симптомам гепатита, как анорексия, тошнота, желтуха, гипербилирубинемия, обесцвечивание стула, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны знать о необходимости обращаться в таких случаях за медицинской консультацией. В случае повышения активности ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН до начала или в процессе лечения, показатели функции печени во время регулярных обследований должны контролироваться чаще. Невирапин не должен назначаться пациентам, у которых исходная активность ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышает ВГН (до тех пор, пока он стабильно не снизится до значения, менее чем в 5 раз превышающего ВГН). Если активность ACT или АЛТ повышаются более чем в 5 раз по сравнению с ВГН в ходе лечения, невирапин должен быть немедленно отменен. Если активность ACT и АЛТ возвращается к исходным значениям при отсутствии каких-либо клинических признаков или симптомов гепатита или общих симптомы, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение невирапина может быть возобновлено (при необходимости). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае, исходя из клинической необходимости. Повторное применение невирапина в начальной дозе 200 мг/сут (в течение 14 дней) с последующим ее повышением до 400 мг/сут должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности. Если нарушения функции печени возобновляются, невирапин должен быть отменен окончательно. В случае развития гепатита, сопровождающегося такими клиническими проявлениями, как анорексия, тошнота, рвота, желтуха, и изменением лабораторных показателей (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета ГГТ), невирапин должен окончательно отменяться. Невирапин не должен повторно назначаться тем пациентам, у которых потреб