Инструкция по применению Спирива респимат (Раствор): описание, состав, ФТГ, МНН

Состав

1 ингаляционная доза содержит 2,5 мкг тиотропия. Две ингаляционные дозы соответствуют одной терапевтической дозе (5 мкг).

Вспомогательные вещества: бензалкония хлорид, динатрия эдетат, хлористоводородная кислота, вода очищенная.

Описание

Жидкость, заполненная в картриджи вместимостью 4,5 мл, помещенные в алюминиевые цилиндры для ингалятора РЕСПИМАТ, с защитой от вскрытия.

Фармакотерапевтическая группа

Средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Антихолинергические средства.

Код ATX: R03BB04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Тиотропий — специфический антагонист мускариновых рецепторов длительного действия. Он обладает сходным сродством к М1-М5 подтипам рецепторов. В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М3-рецепторами гладкой мускулатуры бронхов, блокируя бронхокостриктивный эффект ацетилхолина, что приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры и бронходилатации. Эффект является дозозависимым и сохраняется более 24 часов. Являясь N-четвертичным холиноблокатором, тиотропия бромид при ингаляционном введении оказывает местное селективное действие на бронхи, демонстрируя приемлемый терапевтический диапазон доз без возникновения системных антихолинергических эффектов.

Фармакодинамические эффекты

Высвобождение тиотропия из связи с М3-рецепторами происходит очень медленно, что приводит к достоверно более длительному периоду полувыведения по сравнению с ипратропием. В исследовании in vitro установлено более быстрое высвобождение тиотропия из связи с М2-рецепторами, чем из связи с М3-рецепторами, что приводит к фармакокинетически обусловленному селективному действию препарата в отношении М3 подтипа рецепторов по сравнению с Мг подтипом. Высокая активность, очень медленное высвобождение из связи с рецептором и местное селективное действие при ингаляционном введении приводит к клинически достоверному длительному бронходилатирующему действию тиотропия у пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой.

Клиническая эффективность и безопасность при ХОБЛ

Программа клинических исследований III фазы включала два одногодичных, два 12-недельных и два 4-недельных рандомизированных двойных слепых исследования с участием 2901 пациента с ХОБЛ (из них 1038 пациентов получали тиотропий в дозе 5 мкг). 1-летняя программа состояла из двух плацебо-контролируемых исследований. Два 12-недельных исследования проводили с активным контролем (ипратропий) и с плацебо контролем. Все шесть исследований включали исследование функции легких. Кроме того, два 1-годичных исследования включали изучение влияния на выраженность одышки, качество жизни и развитие обострений.

Плацебо-контролируемые исследования

Функция легких Применение тиотропия раствора для ингаляций один раз в сутки приводило к достоверному улучшению функции легких (объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ)) в течение 30 минут после ингаляции первой дозы по сравнению с плацебо (среднее значение повышения ОФВ1 на 30 минуте: 0,113 литра; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,102-0,125 литра, р <0,0001). Улучшение функции легких сохранялось в течение 24 часов по сравнению с плацебо (среднее значение повышения ОФВ1: 0,122 литра, 95% ДИ: 0,106-0,138 литра, р <0,0001).

Фармакодинамически стабильное состояние достигалось в течение одной недели.

При использовании СПИРИВА РЕСПИМАТ достоверно повышалась пиковая скорость выдоха (ПСВ), измеренная у пациентов ежедневно утром и вечером, по сравнению с плацебо (среднее значение улучшения ПСВ: утром — 22 л/мин.; 95% ДИ: 18-55 л/мин., р <0,0001; вечером - 26 л/мин.; 95% ДИ: 23-30 л/мин., р <0,0001). Применение СПИРИВА РЕСПИМАТ приводило к уменьшению необходимости использования средств для купирования бронхоспазма по сравнению с плацебо (среднее снижение использования средств для купирования бронхоспазма - 0,66 случая в сутки, 95% ДИ: 0,51-0,81 случая в сутки, р <0,0001).

Бронхолитический эффект СПИРИВА РЕСПИМАТ сохранялся на протяжении года применения без появления признаков развития толерантности.

Одышка, качество жизни, связанное со здоровьем, обострения ХОБЛ в исследованиях продолжительностью 1 год

Одышка

СПИРИВА РЕСПИМАТ достоверно уменьшал выраженность одышки (при оценке с использованием индекса транзиторной одышки) по сравнению с плацебо (улучшение составило в среднем 1,05 единиц, 95% ДИ: 0,73-1,38 единиц, р <0,0001). Улучшение сохранялось на протяжении всего периода лечения.

Качество жизни, связанное со здоровьем

Улучшение среднего общего балла оценки пациентом качества жизни (по оценке с помощью Респираторного опросника больницы Святого Георгия) при приеме СПИРИВА РЕСПИМАТ по сравнению с плацебо к концу 1-го года обоих исследований составило 3,5 единицы (95% ДИ: 2,1-4,9, р <0,0001). Снижение значения на 4 единицы считается клинически значимым.

Обострения ХОБЛ

В трех одногодичных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях терапия СПИРИВА РЕСПИМАТ привела к достоверному снижению риска обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо. Обострением ХОБЛ считали «комплекс по крайней мере двух событий/симптомов со стороны дыхательной системы продолжительностью три дня или более, требующих коррекции терапии (назначение антибиотиков и/или системных кортикостероидов и/или значительному изменению дозирования принимаемых лекарственных средств)». Терапия СПИРИВА РЕСПИМАТ привела к достоверному снижению риска госпитализации в связи с обострением ХОБЛ (значительное снижение риска в крупномасштабном исследовании среди пациентов с обострением).

Объединенный анализ двух исследований III фазы и отдельный анализ дополнительного исследования влияния на частоту обострений представлены в таблице 1. В указанных исследованиях разрешалось применение лекарственных препаратов, влияющих на дыхательную систему (быстродействующие бета- агонисты, ингаляционные глюкокортикостероиды, ксантины), кроме антихолинергических средств и бета-агонистов длительного действия. Применение бета-агонистов длительного действия допускалось дополнительно при обострении.

Таблица 1 Статистический анализ обострений и госпитализаций в связи с обострением у пациентов с ХОБЛ от средней до тяжелой степени

а Время до первого явления: количество дней терапии до развития не менее одного обострения ХОБЛ/госпитализации в связи с обострением ХОБЛ у 25% пациентов. В исследовании А обострение у 25% пациентов в группе плацебо зарегистрировано на 112 день от начала терапии, в то время как в группе СПИРИВА РЕСПИМАТ развитие обострения у 25% пациентов зарегистрировано на 173 день (р =0,09); в исследовании В обострение зарегистрировано у 25% пациентов в группе плацебо на 74 день, в то время как в группе СПИРИВА РЕСПИМАТ обострение у 25% пациентов зарегистрировано на 149 день (р <0,0001).

b Отношение рисков оценивали по модели пропорциональных рисков Кокса. Процент снижения риска =100(1 — отношение рисков).

с Регрессия Пуассона. Снижение риска =100(1 — относительный риск).

d Объединение проведено после разработки дизайна исследований. Конечная точка (обострение ХОБЛ) была достоверно выше в отдельных анализах обоих исследований продолжительностью 1 год.

Продолжительные исследования тиотропия с активным контролем

Долгосрочное крупномасштабное рандомизированное двойное слепое исследование с активным контролем и периодом наблюдения до 3 лет было проведено с целью сравнения эффективности и безопасности СПИРИВА с ингалятором РЕСПИМАТ и СПИРИВА с ингалятором ХандиХалер (5711 пациентов получали СПИРИВА РЕСПИМАТ, 5694 пациентов получали СПИРИВА ХандиХалер). Первичными конечными точками были время до первого обострения ХОБЛ, время до наступления смертности от любых причин и, в субисследовании (906 пациентов), минимального ОФВ1 (перед введением дозы).

Время до наступления первого обострения ХОБЛ в ходе исследования было численно сопоставимо в группах СПИРИВА РЕСПИМАТ и СПИРИВА ХандиХалер (отношение рисков (СПИРИВА РЕСПИМАТ/СПИРИВА ХандиХалер) 0,98; 95% ДИ 0,93-1,03). Среднее количество дней до первого обострения ХОБЛ составило 756 дней для СПИРИВА РЕСПИМАТ и 719 дней для СПИРИВА ХандиХалер.

Бронхолитическое действие СПИРИВА РЕСПИМАТ продолжалось более 120 недель и было сходным с действием СПИРИВА ХандиХалер. Средняя разница в минимальном ОФВ1 для СПИРИВА РЕСПИМАТ в сравнении со СПИРИВА ХандиХалер составила -0,010 л (95% ДИ -0,038-0,018 л).

В пострегистрационном сравнительном исследовании TIOSPIR между СПИРИВА РЕСПИМАТ и СПИРИВА ХандиХалер продемонстрированы сходные показатели смертности от любых причин, включая отслеживаемое состояние здоровья, между исследуемыми группами (отношение рисков (СПИРИВА РЕСПИМАТ/СПИРИВА ХандиХалер) 0,96 с 95% ДИ 0,84-1,09). Экспозиция терапии соответственно составила 13135 и 13050 пациенто-лет.

В плацебо-контролируемых исследованиях с отслеживанием состояния здоровья до конца запланированного периода лечения у пациентов, получавших СПИРИВА РЕСПИМАТ, зарегистрировано цифровое увеличение смертности от всех причин в сравнении с плацебо (относительный риск (95% доверительный интервал) -1,33 (0,93, 1,92) при экспозиции терапии препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ, составляющей 2574 пациенто-лет; повышенное увеличение смертности наблюдалось у пациентов с известными нарушениями сердечного ритма. У пациентов, получавших СПИРИВА ХандиХалер, наблюдалось снижение риска смертности на 13% (отношение рисков, включая отслеживание состояние здоровья (тиотропий/плацебо) =0,87; 95% ДИ, 0,76-0,99). Экспозиция терапии препаратом СПИРИВА ХандиХалер составляла 10927 пациeнто-лет. Повышение риска смертности не наблюдалось у пациентов с известными нарушениями сердечного ритма в плацебо-контролируемом исследовании СПИРИВА ХандиХалер, а также в исследовании TIOSPIR по сравнению СПИРИВА РЕСПИМАТ и ХандиХалер.

Клиническая эффективность и безопасность при бронхиальной астме

Клиническая программа исследований III фазы у взрослых пациентов с персистирующей бронхиальной астмой включала два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования продолжительностью 1 год с участием 907 пациентов с бронхиальной астмой (из них 453 пациента получали СПИРИВА РЕСПИМАТ) в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) (≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалентная доза другого лекарственного препарата) с бета-агонистами длительного действия. Данные исследования включали оценку функции легких и тяжести приступов в качестве первичных точек.

PrimoTinA-исследования бронхиальной астмы

В двух исследованиях продолжительностью 1 год у пациентов с недостаточным контролем бронхиальной астмы на фоне базовой терапии ИГКС (≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалентная доза другого лекарственного препарата) и бета-агониста длительного действия дополнительное назначение СПИРИВА РЕСПИМАТ приводило к клинически достоверному улучшению легочной функции по сравнению с плацебо.

На 24 неделе среднее повышение пиковой скорости выдоха и глубины ОФВ1 составило 0,110 л (95% ДИ: 0,063-0,158 л, р <0,0001) и 0,093 литра (95% ДИ: 0,050-0,137 л, р <0,0001) соответственно. Улучшение функции легких по сравнению с плацебо сохранялось в течение 24 часов.

В PrimoTinA-исследованиях бронхиальной астмы лечение пациентов с симптомами (N =453) ИГКС совместно с бета-агонистом длительного действия и тиотропием снижает риск развития тяжелых обострений астмы на 21% по сравнению с лечением пациентов (N =454) ИГКС совместно с бета-агонистом длительного действия и плацебо. Снижение числа тяжелых обострений астмы/пациент/год в среднем составило 20%.

Описанная терапия привела также к сокращению риска ухудшения течения бронхиальной астмы на 31% и снижению числа ухудшений течения астмы/пациент/год в среднем на 24% (см. таблицу 2).

Таблица 2 Обострения у пациентов с симптомами бронхиальной астмы на фоне приема ИГКС (≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалентная доза другого лекарственного препарата) и бета-агониста длительного действия (PrimoTinA — исследования бронхиальной астмы)

а ≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалентная доза другого лекарственного препарата

b Отношение рисков, доверительный интервал и p-значение получены в модели пропорциональных рисков Кокса с учетом терапии в качестве эффекта. Процент снижения риска =100 (1 — отношение рисков).

с Время до первого явления: количество дней терапии до появления у 25%/50% пациентов по крайней мере одного тяжелого обострения бронхиальной астмы/ухудшения течения бронхиальной астмы.

d Относительный риск получен при использовании регрессии Пуассона с LOG экспозицией (в годах) в качестве смещения. Процент снижения риска =100(1 — относительный риск).

Дети

Бронхиальная астма

Все исследования программы клинических исследований III фазы в отношении персистирующей астмы у пациентов детского возраста (1-17 лет) являлись рандомизироваными, двойными слепыми и плацебо-контролируемыми. Все пациенты получали фоновую терапию, включающую применение ИГКС.

Тяжелая бронхиальная астма

Подростки (12-17 лет)

В 12-недельном исследовании PensieTinA-asthma принимали участие 392 пациента (130 пациентов получали СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы на фоне приема высоких доз ИГКС в комбинации с одним препаратом базисной терапии или средних доз ИГКС в комбинации с двумя препаратами базисной терапии.

Для пациентов в возрасте 12-17 лет высокая доза ИГКС определялась как доза > 800-1600 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата; средняя доза ИГКС — как 400-800 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата. Кроме того, пациенты в возрасте 12-14 лет могли получать дозу ИГКС > 400 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата и минимально один препарат базисной терапии или 200 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата и минимально два препарата базисной терапии.

В данном исследовании применение СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к улучшению легочной функции по сравнению с плацебо при использовании в качестве дополнения к фоновой терапии, однако различия между пиковым и минимальным ОФВ1 не были статистически достоверными.

На 12 неделе среднее повышение пикового и минимального ОФВ1 составило 0,090 литра (95% ДИ: -0,019-0,198 литра, р =0,1039) и 0,054 литра (95% ДИ: — 0,061-0,168 литра, р =0,3605) соответственно.

На 12 неделе лекарственный препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ значительно улучшал максимальную скорость выдоха, измеряемую в утреннее и вечернее время (утром — 17,4 л/мин.; 95% ДИ: 5,1-29,6 л/мин.; вечером — 17,6 л/мин.; 95% ДИ: 5,9-29,6 л/мин.).

Дети (6-11 лет)

В 12-недельном исследовании VivaTinA-asthma принимали участие 400 пациентов (130 пациентов получали СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы на фоне приема высоких доз ИГКС в комбинации с одним препаратом базисной терапии или средних доз ИГКС в комбинации с двумя препаратами базисной терапии. Высокая доза ИГКС определялась как доза > 400 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата, средняя доза ИГКС — как 200-400 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата.

В данном исследовании применение СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к значительному улучшению легочной функции по сравнению с плацебо при использовании в качестве дополнения к фоновой терапии.

На 12 неделе среднее повышение пикового и минимального ОФВ1 составило 0,139 литра (95% ДИ: 0,075-0,203 литра, р <0,0001) и 0,087 литра (95% ДИ: 0,019-0,154 литра, р =0,0117) соответственно.

Бронхиальная астма средней тяжести

Подростки (12-17 лет)

В 1-летнем исследовании RubaTinA-asthma принимали участие 397 пациентов (134 пациента получали СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы на фоне приема средних доз ИГКС (200-800 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата для пациентов в возрасте 12-14 лет или 400-800 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата для пациентов в возрасте 15-17 лет). Применение СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к значительному улучшению легочной функции по сравнению с плацебо при использовании в качестве дополнения к фоновой терапии.

Дети (6-11 лет)

В 1-летнем исследовании CanoTinA-asthma принимали участие 401 пациент (135 пациентов получали СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы на фоне приема средних доз ИГКС (200-400 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата). Применение СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к значительному улучшению легочной функции по сравнению с плацебо при использовании в качестве дополнения к фоновой терапии.

Дети (1-5 лет)

Одно 12-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование II/III фазы (NinoTinA-asthma) было проведено с участием 101 ребенка (31 получал СПИРИВА РЕСПИМАТ) с бронхиальной астмой на фоне терапии ИГКС. У 98 пациентов для введения исследуемого лекарственного препарата использовался ингалятор с лицевой маской Aerochamber Plus Flow-Vu®.

Основная задача исследования заключалась в оценке безопасности; оценка эффективности носила экспериментальный характер.

Количество и процентное содержание пациентов, сообщивших о нежелательных явлениях, независимо от наличия взаимосвязи, представлены в таблице 3. Количество нежелательных явлений при бронхиальной астме в группе СПИРИВА РЕСПИМАТ было ниже по сравнению с группой плацебо. Экспериментальная оценка эффективности не показала различий между лекарственным препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ и плацебо.

Таблица 3 Количество пациентов с нежелательными явлениями, сообщенными для ≥ 5 пациентов в исследовании NinoTinA-asthma (дети в возрасте от 1 до 5 лет)

* Термины низкого уровня словаря MedDRA под предпочтительным термином «Бронхиальная астма» включали либо «Обострившаяся астма», либо «Обострение астмы».

Клиническая эффективность и безопасность при муковисцидозе

Программа клинических исследований при муковисцидозе включала 3 многоцентровых исследования с участием 959 пациентов в возрасте от 5 месяцев и старше. Для пациентов младше 5 лет использовался ингалятор с лицевой маской (AeroChamber Plus®). Эти пациенты были включены в исследование только для оценки безопасности. В двух базовых исследованиях (исследование выбора оптимального режима дозирования II фазы и подтверждающее исследование III фазы) сравнивался эффект на функцию легких (процент предполагаемого ОФВ1 AUC0-4ч и минимального ОФВ1) СПИРИВА РЕСПИМАТ (тиотропий 5 мкг: 469 пациентов) по сравнению с плацебо (315 пациентов) в рандомизированных двойных слепых периодах продолжительностью 12 недель. Исследование III фазы также включало долгосрочное немаскированное продление терапии до 12 месяцев приема препарата. В этих исследованиях в качестве сопутствующей терапии были разрешены все препараты, влияющие на дыхательную систему, за исключением антихолинергических, например, бета-агонисты длительного действия, муколитики и антибиотики.

Эффект на функцию легких представлен в таблице 4. Не выявлено достоверного улучшения симптомов и состояния здоровья (оценка обострений проводилась по опроснику респираторных и системных симптомов и качества жизни — по опроснику для муковисцидоза).

Таблица 4 Скорректированная средняя разница с плацебо для абсолютных изменений от исходного уровня после 12 недель

а Составные первичные конечные точки.

Все нежелательные явления, наблюдавшиеся в исследованиях у пациентов с муковисцидозом, являются известными нежелательными реакциями тиотропия (см. раздел «Побочное действие»). Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями в течение 12 недель двойного слепого периода были кашель (4,1%) и сухость во рту (2,8%).

Количество и процент пациентов, у которых зарегистрированы нежелательные явления, представляющие особый интерес при муковисцидозе, независимо от их взаимосвязи с приемом препарата, представлены в таблице 5. При использовании тиотропия наблюдалось усиление, хотя и не достоверное, признаков и симптомов, относящихся к проявлениям муковисцидоза, особенно у пациентов 211 лет.

Таблица 5 Процентное содержание пациентов с нежелательными явлениями, представляющих особый интерес при муковисцидозе, по возрастным группам, при приеме в течение более 12 недель, независимо от оценки взаимосвязи с приемом препарата (объединенные данные II и III фаз исследования)

«Синдром обструкции дистальных отделов кишечника» и «Повышение вязкости мокроты» являются предпочтительными терминами согласно MedDRA. «Инфекции дыхательных путей» является MedDRA групповым термином высокого уровня. «Боль в животе», «Запор» и «Обострение» являются собирательными предпочтительными терминами MedDRA.

У 34 (10,9%) пациентов, рандомизированных в группу плацебо, и 56 (12,0%) пациентов, рандомизированных в группу СПИРИВА РЕСПИМАТ, были зарегистрированы серьезные нежелательные явления.

Фармакокинетика

Общие сведения

Тиотропия бромид является нехиральным четвертичным аммониевым соединением, плохо растворимым в воде. Тиотропия бромид может применяться в виде раствора для ингаляций, вводимого при помощи ингалятора РЕСПИМАТ. Примерно 40% ингалируемой дозы достигает легких, которые являются органом-мишенью; оставшееся количество попадает в желудочно-кишечный тракт. Некоторые из фармакокинетических данных, описанных ниже, были получены при использовании более высоких доз, чем рекомендуемые для лечения.

Общие характеристики действующего вещества после применения лекарственного препарата

Абсорбция

После ингаляции у молодых здоровых добровольцев данные экскреции с мочой показывают, что примерно 33% ингалируемой дозы достигает системного кровотока. Абсолютная биодоступность пероральных растворов тиотропия бромида составляет 2-3%. Не ожидается, что прием пищи повлияет на абсорбцию этого четвертичного аммониевого соединения.

Максимальные концентрации тиотропия в плазме крови наблюдаются через 5-7 минут после ингаляции.

В равновесном состоянии максимальная концентрация тиотропия в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составила 10,5 пг/мл с быстрым снижением в соответствии с многокамерной моделью. Равновесная остаточная концентрация в плазме крови составила 1,60 пг/мл.

Равновесная максимальная концентрация тиотропия в плазме крови 5,15 пг/мл достигалась через 5 минут после введения такой же дозы пациентам с бронхиальной астмой.

Системная экспозиция тиотропия после ингаляции через ингалятор РЕСПИМАТ была сходна с экспозицией после ингаляции через ингалятор ХандиХалер.

Распределение

Препарат связывается с белками плазмы крови на 72%, объем распределения составляет 32 л/кг. Локальная концентрация в легких неизвестна, но путь введения предполагает существенно более высокие концентрации препарата в легких. Исследования на крысах показали, что тиотропия бромид не проникает через гематоэнцефалический барьер даже в минимальных количествах.

Биотрансформация

Степень биотрансформации незначительна. Это подтверждается тем, что после внутривенного введения препарата молодым здоровым добровольцам в моче обнаруживается 74% тиотропия бромида в неизмененном виде. Тиотропия бромид является эфиром, который неферментативно распадается до спирта (N-метилскопин) и дитиенилгликолиевой кислоты; эти соединения не оказывают влияния на мускариновые рецепторы. В исследованиях in vitro на культуре клеток гепатоцитов человека и микросомах печени человека показано, что некоторая часть препарата (< 20% дозы после внутривенного введения) метаболизируется путем окисления цитохромом Р450 с последующей конъюгацией с глютатионом и образованием различных метаболитов во II фазе биотрансформации. Исследования in vitro на микросомах печени человека свидетельствует о том, что ферментативный путь метаболизма может тормозиться ингибиторами изоферментов CYP 2D6 (и 3А4), хинидином, кетоконазолом и гестоденом. Таким образом, CYP 2D6 и 3А4 участвуют в метаболизме тиотропия бромида и отвечают за элиминацию небольшой части препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А в микросомах печени человека.

Элиминация

Эффективный период полувыведения тиотропия составляет 27-45 часов после ингаляции у здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ. У пациентов с бронхиальной астмой эффективный период полувыведения после ингаляции составляет 34 часа.

Общий клиренс после внутривенного введения препарата молодым здоровым добровольцам составлял 880 мл/мин. Внутривенно введенный тиотропий выводится, в основном, почками в неизмененном виде (74%).

После ингаляции раствора у пациентов с ХОБЛ почечная экскреция в стационарном состоянии составляет 18,6% (0,93 мкг) дозы, оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. После ингаляции раствора у здоровых добровольцев почечная экскреция составляет 20,1-29,4% дозы, оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. В стадии фармакокинетического равновесия у пациентов с бронхиальной астмой 11,9% (0,595 мкг) дозы выводится в неизмененном виде с мочой через 24 часа после приема препарата. Почечный клиренс тиотропия превышает клиренс креатинина, что подтверждает выведение препарата с мочой.

При регулярном ингаляционном применении тиотропия один раз в сутки у пациентов с ХОБЛ фармакокинетическое стационарное состояние достигалось на 7-й день без признаков кумуляции в последующий период.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

Тиотропия бромид демонстрирует линейную фармакокинетику в терапевтических дозах независимо от лекарственной формы.

Характеристика отдельных групп пациентов

Пожилые пациенты

Как и для всех других лекарственных препаратов с преимущественно почечной экскрецией препарата увеличение возраста пациента ассоциировалось со снижением почечного клиренса тиотропия (с 347 мл/мин. у пациентов с ХОБЛ в возрасте <65 до 275 мл/мин. у пациентов с ХОБЛ £65 лет). Это не вызывало соответствующих повышений значений AUC0-6,ss или Cmax,ss. У пациентов с бронхиальной астмой экспозиция тиотропия не зависела от возраста.

Нарушения функции почек

После ингаляционного применения тиотропия один раз в сутки в период стационарного состояния фармакокинетики у пациентов с ХОБЛ и легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин.) наблюдалось незначительное увеличение AUC0-6,ss (на 1,8-30%) и аналогично значений Cmax,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин.).

У пациентов с ХОБЛ и средним или тяжелым нарушением функции почек (КК < 50 мл/мин.) внутривенное введение тиотропия привело к двукратному увеличению общей экспозиции (значение AUC0-4ч увеличивалось на 82%, а Cmax на 52%) по сравнению с пациентами с ХОБЛ и нормальной функцией почек, что подтверждалось концентрацией в плазме крови после ингаляции сухого порошка. У пациентов с бронхиальной астмой и легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин.) ингаляционное введение тиотропия не приводило к соответствующему увеличению экспозиции в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек.

Нарушения функции печени

Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий выводится преимущественно почками (74% у молодых здоровых добровольцев) и метаболизируется простым неферментативным расщеплением эфира до фармакологически неактивных метаболитов.

Пациенты японской национальности с ХОБЛ

В перекрестном сравнительном исследовании средние пиковые концентрации тиотропия в плазме крови через 10 минут после ингаляционного введения препарата в стационарном состоянии были от 20% до 70% выше у пациентов с ХОБЛ в японской популяции по сравнению с европеоидной расой, однако признаков более высокой смертности или кардиологического риска у пациентов японской национальности по сравнению с европеоидными пациентами не выявлено. Данных по фармакокинетике для других народов или рас недостаточно.

Дети

Бронхиальная астма

Максимальная и общая (AUC и выведение с мочой) экспозиция тиотропия у пациентов с бронхиальной астмой в возрасте 6-11 лет, 12-17 лет и ≥ 18 лет является сопоставимой. Исходя из значений выведения с мочой общая экспозиция тиотропия у пациентов в возрасте 1-5 лет была на 52-60% ниже, чем в других более старших возрастных группах. Было установлено, что общая экспозиция, скорректированная с учетом площади поверхности тела, была сопоставима во всех возрастных группах. СПИРИВА РЕСПИМАТ у пациентов в возрасте 1-5 лет вводился с использованием ингалятора с лицевой маской.

ХОБЛ

Исследования с участием детей с ХОБЛ не проводились.

Муковисцидоз

После ингаляции 5 мкг тиотропия его концентрация в плазме крови у пациентов с муковисцидозом в возрасте 5 лет и старше в равновесном состоянии через 5 минут после введения дозы составила 10,1 пг/мл с последующим быстрым снижением. Биодоступность препарата у пациентов с муковисцидозом в возрасте менее 5 лет, у которых использовался ингалятор с маской, была примерно в 3-4 раза ниже, чем у пациентов с муковисцидозом в возрасте 5 лет и старше. Экспозиция тиотропия у пациентов с муковисцидозом в возрасте менее 5 лет зависела от массы тела.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи

Прямая зависимость между фармакокинетикой и фармакодинамикой отсутствует.

Показания к применению

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

Тиотропий показан в качестве поддерживающей бронходилатирующей терапии с целью облегчения симптомов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Бронхиальная астма

СПИРИВА РЕСПИМАТ показан в качестве дополнительной поддерживающей терапии у пациентов в возрасте от 6 лет и старше с тяжелой бронхиальной астмой, у которых наблюдалось одно или более тяжелых обострений бронхиальной астмы за предыдущий год (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозировка»).

Способ применения и дозировка

Режим дозирования

Лекарственный препарат предназначен только для ингаляционного применения. Картридж может использоваться только с ингалятором РЕСПИМАТ.

Одна терапевтическая доза состоит из двух ингаляционных доз из ингалятора РЕСПИМАТ.

Рекомендуемая доза для взрослых составляет 5 мкг тиотропия в виде двух ингаляций из ингалятора РЕСПИМАТ один раз в сутки в одно и то же время.

Не следует превышать рекомендуемую дозу.

При лечении бронхиальной астмы оценка полного терапевтического эффекта препарата возможна после его применения в течение нескольких дней. Взрослым пациентам с тяжелой бронхиальной астмой тиотропий следует принимать в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами (≥ 800 мкг будесонида в сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата) и по меньшей мере с еще одним препаратом базисной терапии.

<