Инструкция по применению Тецентрик (концентрат): описание, состав, ФТГ, МНН

Качественный и количественный состав

1 флакон с концентратом 20 мл содержит 1200 мг атезолизумаба*.
После разведения (см. раздел «Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации») в 1 мл раствора содержится около 4.4 мг атезолизумаба.
* Атезолизумаб – это гуманизированное моноклональное антитело класса IgGl c модифицированным Fc-фрагментом, которое непосредственно связывается с лигандом рецептора программируемой гибели клеток (PD-L1), полученное с помощью рекомбинантной ДНК-технологии из клеток яичников китайского хомячка.
Полный список вспомогательных веществ представлен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Описание

Жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Показания к применению

В виде монотерапии препарат Тецентрик показан для лечения местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномы (УК) у взрослых после предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины или при наличии противопоказаний к применению цисплатина (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).
В виде монотерапии препарат Тецентрик показан для лечения местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) после предшествующей химиотерапии. До начала применения препарата Тецентрик пациенты с активирующими мутациями в гене EGFR или с мутацией ALK должны получить таргетную терапию (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Режим дозирования и способ применения

Назначение и контроль применения препарата Тецентрик должны осуществлять врачи, имеющие опыт лечения онкологических заболеваний.
Режим дозирования
Рекомендуемая доза препарата Тецентрик составляет 1200 мг внутривенно каждые три недели.
Продолжительность терапии
Терапию препаратом Тецентрик следует продолжать до потери клинической пользы (см. раздел «Фармакодинамические свойства») или развития неприемлемой токсичности.
Несвоевременный прием или пропуск дозы
В случае пропуска плановой дозы препарата Тецентрик, пропущенную дозу следует получить как можно скорее; рекомендуется не дожидаться следующей плановой дозы. График введения препарата корректируется таким образом, чтобы сохранить 3-недельный интервал между дозами.
Изменение дозы в ходе терапии
Уменьшение дозы препарата Тецентрик не рекомендуется.
Приостановка или прерывание терапии (см. также разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Нежелательные реакции»)
Таблица 1: Рекомендации по модификации дозы препарата Тецентрик

Примечание: степень токсичности определяется в соответствии с Общими терминологическими критериями Национального института онкологии США, версия 4.0 (НИО – ОТК, версия 4). Пациентам, получающим терапию препаратом Тецентрик, следует выдать Памятки для пациентов и проинформировать о рисках, связанных с применением препарата.Особые группы пациентов
Дети
Безопасность и эффективность препарата Тецентрик у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.
Лица пожилого возраста
На основании данных анализа фармакокинетики в совокупности, коррекция дозы препарата Тецентрик для пациентов в возрасте ≥ 65 лет не требуется.
Применение у пациентов с нарушением функции почек
Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью слишком ограничены, чтобы сделать выводы о применении препарата в данной совокупности.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, корректировка дозы не требуется для пациентов с легкой печеночной недостаточностью. Применение препарата Тецентрик у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
Общее состояние онкологического пациента по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) ≥ 2
Пациенты с общим состоянием ≥ 2 по шкале ECOG были исключены из участия в клинических исследованиях при HMPЛ и терапии 2-й линии при УК (см. разделе «Особые указания и меры предосторожности при применении» или «Фармакодинамические свойства»).
Способ применения
Препарат Тецентрик предназначен для внутривенного введения. Инфузии не следует вводить внутривенно струйно быстро или в виде болюсных инфузий.
Начальную дозу Тецентрик необходимо вводить в течение 60 минут. Если пациент хорошо переносит первую инфузию, продолжительность последующих инфузий может составлять 30 минут.
Инструкции по разведению и обращению с лекарственным препаратом перед введением представлены в разделе «Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизация».

Противопоказания

Гиперчувствительность к атезолизумабу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Особые указания и меры предосторожности при применении

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует четко указывать торговое наименование и номер серии вводимого препарата в карте пациента.
Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, возникших в процессе терапии с применением атезолизумаба, носили обратимый характер при условии прерывания приема препарата и начала использования кортикостероидов и/или поддерживающей терапии. Наблюдались иммуноопосредованные нежелательные реакции, влияющие на несколько систем организма. Иммуноопосредованные нежелательные реакции могут возникать после введения последней дозы атезолизумаба.
При возникновении подозреваемых иммуноопосредованных нежелательных реакций необходимо провести тщательный анализ для подтверждения этиологии и исключения других причин. Исходя из степени тяжести нежелательной реакции следует отменить препарат и начать курс кортикостероидов. После улучшения до степени ≤ 1 доза кортикостероидов постепенно снижается в течение ≥ 1 месяца. На основании ограниченных данных клинических исследований с участием пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю за счет системного применения кортикостероидов, допускается применение других системных иммунодепрессантов. Атезолизумаб отменяется на постоянной основе при рецидивах иммуноопосредованных нежелательных реакций 3-й степени или возникновении иммунных HP 4-й степени, исключая эндокринопатические нарушения, поддающиеся контролю за счет гормональной заместительной терапии (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Нежелательные реакции»).
Иммуноопосредованный пневмонит
В ходе клинических исследовании с применением атезолизумаба отмечались случаи пневмонита, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Нежелательные реакции»). Необходимо облсдовать пациентов на предмет признаков и симптомов пневмонита.
Терапию атезолизумабом следует прервать при пневмоните степени 2, после чего начинают курс преднизона или эквивалентного препарата в дозе 1-2 мг/кг в сутки. При улучшении симптомов до степени ≤ 1, доза кортикостероидов постепенно снижается в течение ≥ 1 месяца. Терапию атезолизумабом можно возобновить, если в течение 12 недель степень тяжести НЯ понижается до ≤ 1, а доза кортикостероидов (преднизона или эквивалентного препарата) составляет ≤ 10 мг в сутки. При пневмоните степени 3 или 4 лечение атезолизумабом должно быть прекращено на постоянной основе.
Иммуноопосредованный гепатит
В ходе клинических исследований с применением атезолизумаба отмечались случаи гепатита, иногда ведущего к летальному исходу (см. раздел «Нежелательные реакции»). Необходимо обследовать пациентов на предмет признаков и симптомов гепатита.
До начала терапии, периодически в процессе терапии и по показаниям на основании клинической оценки необходимо контролировать уровни аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и билирубина.
Терапию атезолизумабом следует прервать, если явление степени 2 (АЛТ или ACT > в 3-5 раз × ВГН, билирубин крови > 1.5-3 раза × ВГН) сохраняется более 5-7 дней, после чего начинают курс преднизона или эквивалентного препарата в дозе 1-2 мг/кг в сутки. При изменении степени тяжести НЯ до ≤ 1, доза кортикостероидов постепенно сокращается в течение ≥ 1 месяца.
Терапию атезолизумабом можно возобновить при условии, если тяжесть НЯ понижается до ≤1 в течение 12 недель, а доза кортикостероидов (преднизон или эквивалентный препарат) сокращается до ≤ 10 мг в сутки. Терапия атезолизумабом отменяется на постоянной основе при НЯ степени 3 или 4 (АЛТ или ACT > 5 раз × ВГП или билирубин крови > 3 раза × ВГП).
Иммуноопосредованный колит
В ходе клинических исследований с применением атезолизумаба отмечались случаи диареи или колита (см. раздел «Нежелательные реакции»). Необходимо обследовать пациентов на предмет признаков и симптомов колита.
Терапию атезолизумабом прерывают при диарее степени 2 или 3 (увеличение частоты стула ≥ 4 раза в сутки по сравнению с исходным уровнем) или колите (симптоматическом). При диарее степени 2 или колите, если симптомы сохраняются в течение > 5 дней или возобновляются, начинают терапию преднизоном или эквивалентным препаратом в дозе 1-2 мг/кг в сутки. При диарее или колите степени 3 необходима терапия с внутривенным введением кортикостероидов (метилпреднизолон или эквивалентный препарат в дозе 1–2 мг/кг в сутки). После улучшения симптомов начинают терапию преднизоном или эквивалентным препаратом в дозе 1-2 мг/кг в сутки. При снижении степени тяжести симптомов до ≤ 1, доза кортикостероидов постепенно понижается в течение ≥1 месяца. Терапию атезолизумабом можно возобновить, если степень тяжести симптомов понижается до ≤ 1 в течение 12 недель, а доза кортикостероидов (преднизона или эквивалента) уменьшается до ≤10 мг в сутки. Терапия атезолизумабом отменяется на постоянной основе при диарее или колите 4-й степени тяжести (представляет угрозу для жизни; показано неотложное врачебное вмешательство).
Иммуноопосредованные эндокринопатии
В клинических исследованиях с применением атезолизумаба отмечались гипотиреоз, гипертиреоз, недостаточность надпочечников, гипофизит и сахарный диабет 1-го типа, включая диабетический кетоацидоз (см. раздел «Нежелательные реакции»).
Необходимо наблюдение пациентов для выявления клинических признаков и симптомов эндокринопатий. До начала терапии, а также периодически в процессе терапии необходим контроль функции щитовидной железы. При отклонении показателей функции щитовидной железы от нормы на исходном уровне необходимо соответствующее наблюдение больных.
Пациенты с бессимптомными нарушениями функции щитовидной железы могут получать атезолизумаб. При симптоматическом гипотиреозе применение атезолизумаба следует отменить и по необходимости начать гормональную заместительную терапию щитовидной железы. Контроль изолированного гипотиреоза достигается за счет заместительной терапии и без применения кортикостероидов. При симптоматическом гипертиреозе применение атезолизумаба отменяется и, по необходимости, назначаются антитиреоидные препараты. После достижения контроля симптомов и улучшения функции щитовидной железы терапию атезолизумабом возобновляют.
При симптоматической недостаточности надпочечников, атезолизумаб отменяется, после чего назначают внутривенные кортикостероиды (метилпреднизолон или эквивалентный препарат в дозе 1-2 мг/кг в сутки). После улучшения симптомов применяют преднизолон в дозе 1-2 мг/кг в сутки или эквивалентный препарат. При улучшении симптомов до степени ≤ 1 доза кортикостероидов постепенно снижается на протяжении ≥ 1 месяца. Терапию можно возобновить, если степень тяжести симптомов понижается до ≤ 1 в течение 12 недель, а доза кортикостероидов (преднизона или эквивалентного препарата) сокращается до ≤ 10 мг в сутки, при этом состояние пациента на заместительной терапии стабильно (при необходимости).
При гипофизите степени 2 или 3 атезолизумаб отменяют, после чего начинают терапию внутривенными кортикостероидами (метилпреднизолон или эквивалентный препарат в дозе 1-2 мг/кг в сутки). Также при необходимости начинают гормональную заместительную терапию. После улучшения симптомов переходят к терапии преднизоном или эквивалентным препаратом в дозе 1-2 мг/кг в сутки. При улучшении симптомов до степени ≤ 1, доза кортикостероидов постепенно снижается на протяжении ≥ 1 месяца. Терапию можно возобновить, если в течение 12 недель степень тяжести НЯ снижается до ≤ 1, доза кортикостероидов (преднизона или эквивалентного препарата) сокращается до ≤ 10 мг в сутки, а состояние пациента на заместительной терапии (при необходимости) стабильно. При гипофизите 4-й степени терапия атезолизумабом отменяется на постоянной основе.
При сахарном диабете 1-го типа назначают инсулин. При гипергликемии ≥ степени 3 (уровень глюкозы натощак > 250 мг/дл или 13.9 ммоль/л), атезолизумаб отменяют. Терапию можно возобновить при условии достижения метаболического контроля на инсулин-заместительной терапии.
Иммуноопосредованный менингоэниефалит
В клинических исследованиях с применением атезолизумаба наблюдался менингоэнцефалит (см. раздел «Нежелательные реакции»). Необходимо обследовать пациентов на предмет признаков и симптомов менингита или энцефалита.
Терапию атезолизумабом отменяют на постоянной основе при менингите или энцефалите любой степени тяжести. Начинают терапию внутривенными кортикостероидами (метилпреднизолон или эквивалентным препаратом в дозе 1-2 мг/кг в сутки). После улучшения симптомов применяется преднизолон или эквивалентный препарат в дозе 1-2 мг/кг в сутки.
Иммуноопосредованные невропатии
У пациентов на терапии атезолизумабом наблюдались миастенический синдром, тяжелая псевдопаралитическая миастения или синдром Гийена–Барре, которые могут представлять угрозу для жизни. Необходимо обследовать пациентов на предмет симптомов моторной и сенсорной невропатии.
Терапию атезолизумабом отменяют на постоянной основе при миастеническом синдроме/тяжелой псевдопаралитической миастении или синдроме Гийена–Барре любой степени тяжести. Может потребоваться назначение системных кортикостероидов (преднизон или эквивалентный препарат в дозе 1-2 мг/кг в сутки).
Иммуноопосредованный панкреатит
В клинических исследованиях с применением атезолизумаба были случаи панкреатита, в том числе повышения уровней сывороточной амилазы и липазы (см. раздел «Нежелательные реакции»). Необходимо пристальное наблюдение пациентов на предмет признаков и симптомов острого панкреатита.
Терапию препаратом атезолизумаб прерывают при повышении уровней амилазы и липазы ≥ 3 степени (> 2 × ВГН), или при панкреатите степени 2 и 3, после чего начинают терапию внутривенными кортикостероидами (метилпреднизолон или эквивалентный препарат в дозе 1-2 мг/кг в сутки). После улучшения симптомов переходят к терапии преднизоном или эквивалентным препаратом в дозе 1-2 мг/кг в сутки. Терапию атезолизумабом можно возобновить, если в течение 12 недель уровни сывороточной амилазы и липазы понижаются до степени ≤ 1, симптомы панкреатита исчезают, а доза кортикостероидов (преднизона или эквивалентного препарата) сокращается до ≤ 10 мг в сутки. Применение атезолизумаба отменяют на постоянной основе при панкреатите 4-й степени или при рецидивирующем панкреатите.
Иммуноопосредованный миокардит
Терапию атезолизумабом следует приостановить при миокардите степени 2, после чего начинают курс преднизона либо эквивалентного препарата в дозе 1-2 мк/кг в сутки. Терапия может быть возобновлена после снижения тяжести явления до 0-й или 1-й степени в течение 12 недель, а также после снижения дозы глюкокортикостероидов (преднизолона или его эквивалента) до ≤ 10 мг перорально в сутки Лечение атезолизумабом должно быть прекращено полностью ПРИ миокардите степени 3 или 4.
Инфузионные реакции
В клинических исследованиях с применением атезолизумаба наблюдались инфузионные реакции (см. раздел «Нежелательные реакции»). У пациентов с инфузионными реакциями степени 1 или 2 необходимо уменьшить скорость инфузии или прервать терапию. Атезолизумаб отменяют на постоянной основе при возникновении инфузионных реакций степени 3 или 4. Пациенты с инфузионными реакциями 1-2-й степени могут продолжать терапию атезолизумабом при условии пристального наблюдения; возможна премедикация жаропонижающими или антигистаминными средствами.
Пациенты, исключенные из клинических исследований
Пациенты со следующими заболеваниями не допускались к участию в клинических исследованиях: аутоиммунные заболевания в анамнезе, пневмонит в анамнезе, острое метастазирование в головной мозг, ВИЧ, гепатит В или гепатит в анамнезе. Также из исследований были исключены пациенты, которым в течение 28 дней до начала набора вводилась живая ослабленная вакцина; в течение 4 недель – системные иммуностимулирующие препараты и в течение 2 недель – системные иммунодепрессанты.
Исключали пациентов с общим состоянием на исходном уровне ≥ 2 (за исключением исследования GO29293 [IMvigor210], когорта 1, куда были набраны пациенты с уротелиальной карциномой, не неподлежащие (или которым не показана) терапии цисплатином, для которых допускалось общее состояние на исходном уровне ≥ 2) (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).
По причине отсутствия данных в указанных совокупностях атезолизумаб следует использовать с осторожностью после тщательной оценки соотношения пользы/риск для конкретного пациента.
Применение атезолизумаба при уротелиальной карциноме у ранее нелеченных пациентов, которым противопоказана терапия цисплатином
Исходные и прогностические характеристики заболевания в когорте 1 совокупности исследования IMvigor210 в целом были сопоставимы с показателями пациентов в клинике, для которых была невозможна терапия цисплатином, но допускалась комбинированная химиотерапия на основе карбоплатина. Данных о подгруппе пациентов, для которых химиотерапия невозможна в принципе, недостаточно; по этой причине у таких пациентов атезолизумаб следует применять с осторожностью, после тщательной оценки соотношения пользы и рисков на индивидуальной основе.
Памятка для пациентов
Все лица, назначающие препарат Тецентрик, должны быть ознакомлены с Информацией для врачей и Протоколом ведения больного. Врач, назначающий лечение, должен обсудить риски терапии препаратом Тецентрик с пациентом. Пациенту следует предоставить Памятку для пациента с указаниями постоянно иметь ее с собой.

Взаимодействие с другими препаратами и другие виды взаимодействия

Официальные фармакокинетические исследования лекарственных взаимодействий с атезолизумабом не проводились. Поскольку атезолизумаб выводится из системы кровообращения посредством катаболизма, не ожидается возникновения межлекарственных взаимодействий.
Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммунодепрессантов до начала терапии атезолизумабом по причине возможной интерференции с фармакодинамической активностью и эффективностью атезолизумаба. Тем не менее, системные кортикостероиды и другие иммунодепрессанты могут использоваться для устранения иммуноопосредованных нежелательных реакций после того, как курс терапии атезолизумабом был начат (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Фертильность, беременность и лактация

Применение у женшин детородного возраста
Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции в ходе терапии атезолизумабом и в течение 5 месяцев после ее окончания.
Беременность
Данные об использовании атезолизумаба у беременных женщин отсутствуют. Не проводились исследования влияния атезолизумаба на развитие и репродуктивную функцию. Исследования на животных показали, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 на мышиной модели беременности может привести к иммуноопосредованному отторжению развивающегося плода, что ведет к его гибели (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Данные результаты указывают на наличие потенциального риска того, что применение атезолизумаба в период беременности, исходя из механизма действия препарата, может причинить вред плоду, в том числе повышать частоту выкидышей и мертворождения.
Известно, что иммуноглобулины человека G1 (IgG1) проходят сквозь плацентарный барьер, а атезолизумаб является IgG1; таким образом, есть вероятность передачи препарата от матери к развивающемуся плоду.
Атезолизумаб не следует использовать в период беременности, если только клиническое состояние беременной женщины не требует проведения такого рода терапии.
Кормление грудью
Не известно, выделяется ли атезолизумаб с грудным молоком. Атезолизумаб является моноклональным антителом, ожидается его присутствие в молозиве и в небольшом количестве в грудном молоке. Нельзя исключать наличие риска для новорожденных/младенцев. Учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и преимущества терапии для матери, следует принять решение о том, прервать ли грудное вскармливание или же отменить Тецентрик.
Фертильность
Клинические данные о возможном влиянии атезолизумаба на фертильность отсутствуют. Исследования репродуктивной и эмбриональной токсичности атезолизумаба не проводились; тем не менее, на основании данных 26-недельного исследования токсичности повторной дозы установлено, что атезолизумаб влияет на менструальный цикл при расчетном значении AUC, примерно в 6 раз превышающем AUC у пациентов, принимающих рекомендованную дозу препарата, при этом данный эффект носит обратимый характер (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Влияние на мужскую репродуктивную функцию отсутствует.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Препарат Тецентрик оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам, испытывающим утомляемость, рекомендовано воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами до исчезновения симптомов (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности
Профиль безопасности препарата Тецентрик основывается на совокупных данных от 2160 пациентов с метастатической УК и HMKPЛ. Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются утомляемость (35.4%), снижение аппетита (25.5%), тошнота (22.9%), диспноэ (21.8%), диарея (18.6%), сыпь (18.6%), гипертермия (18.3%), рвота (15.0%), боль в суставах (14.2%), слабость (13.8%) и зуд (11.3%).
Резюме в форме таблицы нежелательных реакций
Нежелательные лекарственные реакции (HЛP) перечислены по системно-органным классам Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA) и категориям частоты. Использовались следующие категории частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1> Таблица 2: Краткая информация о нежелательных реакциях, наблюдаемых у пациентов на терапии препаратом Тецентрик в клинических исследованиях

^a Включая сообщения о гипотиреозе, повышении уровня тиреотропного гормона в крови, тиреоидите, понижении уровня тиреотропного гормона в крови, отклонении от нормы функции щитовидной железы, остром тиреоидите и пониженном уровне тироксина.
^b Включая сообщения о гипертиреозе, повышении уровня тиреотропного гормона в крови, тиреоидите, понижении уровня тиреотропного гормона в крови, эндокринной офтальмопатии, экзофтальме, отклонении от нормы функции щитовидной железы, остром тиреоидите и пониженном уровне тироксина.
^с Включая сообщения о сахарном диабете и сахарном диабете 1-го типа.
^d Включая сообщения о недостаточности надпочечников, первичной недостаточности надпочечников и болезни Аддисона.