Состав
каждая капсула содержит активное вещество: темозоломид – 20 мг или 100 мг или 250 мг; вспомогательные вещества: стеариновая кислота, винная кислота, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят тип А, лактоза безводная.
Состав капсулы твердой желатиновой: желатин, титана диоксид.
Описание
дозировка 20 мг: капсулы твердые желатиновые, белого цвета, номер 2; дозировка 100 мг: капсулы твердые желатиновые, белого цвета, номер 1; дозировка 250 мг: капсулы твердые желатиновые белого цвета, номер 0. Содержимое капсул – кристаллический порошок от белого или почти белого цвета до светло-розового или светло-желто-коричневого цвета.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство алкилирующего действия. Темозоломид (ТМЗ) представляет имидазотетразиновое средство с противоопухолевой активностью. При поступлении в системную циркуляцию (при физиологических значениях рН) подвергается быстрой химической трансформации с образованием активного соединения – монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Полагают, что цитотоксичность последнего обусловлена, главным образом, алкилированием гуанина в положении О6
и дополнительным алкилированием в положении N7. Цитотоксическое повреждение, которое развивается впоследствии, скорее всего, запускает механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Фармакокинетика
При пероральном приеме быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Время достижения максимальной концентрации в крови (Cmax) составляет 0,5-1,5 ч (самое раннее – 20 мин). Проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Период полувыведения (T1/2) – 1,8 ч. Связь с белками плазмы – 10-20%. Выведение почками: 5-10% в неизмененном виде и в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида или неидентифицированных полярных метаболитов. Прием пищи вызывает снижение Cmax на 33% и уменьшение AUC на 9%. У детей показатель AUC выше, однако максимальная переносимая доза у детей и у взрослых одинакова – 1 г/м2.
Показания к применению
Лечение:
— взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в сопровождении радиотерапии, а затем в качестве монотерапии;
— детей в возрасте от 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата или дакарбазину (ДТИК); выраженная миелосупрессия.
Беременность и период лактации
Беременность
Темобел не следует принимать беременным женщинам. Если необходимо применение препарата в период беременности, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять контрацептивные средства во время лечения.
Период кормления грудью
Неизвестно, проникает ли ТМЗ в грудное молоко, поэтому кормление грудью во время лечения ТМЗ следует прекратить.
Способ применения и дозы
Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения таких злокачественных заболеваний.
Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой
Фаза лечения темозоломидом (ТМЗ) в сопровождении радиотерапии
Темобел принимают внутрь в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней в сопровождении радиотерапии (60 Гр за 30 фракций) с последующим курсом адъювантного лечения в течение 6 циклов. Снижение дозы не рекомендуется; решение о перерыве или отмене препарата Темобел следует принимать еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. В такой дозе применение препарата Темобел можно продолжить с 42 дней сопроводительной терапии до 49 дней при наличии всех нижеперечисленных условий:
— абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5×109/л;
— количество тромбоцитов ≥100×109/л;
— критерии общей токсичности (КОТ): негематологическая токсичность ≤1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Модификация дозы
Во время лечения еженедельно следует выполнять развернутый общий анализ крови. Применение препарата Темобел следует прервать или прекратить совсем в течение сопроводительной фазы, учитывая критерии гематологической и негематологической токсичности, согласно таблице 1.
Таблица 1. Прерывание или отмена препарата Темобел во время сопроводительной терапии (Темобел + радиотерапия)
Токсичность |
прерывание ТМЗ а |
отмена ТМЗ |
Абсолютное количество нейтрофилов |
≥0,5 и <1,5×109/л |
<0,5×109/л |
Количество тромбоцитов |
≥10 и <100×109/л |
<10×109/л |
КОТ: негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) |
КОТ степень 2 |
КОТ степень 3 или 4 |
а – применение препарата ТМЗ возобновляется при наличии всех нижеперечисленных состояний: абсолютного количества нейтрофилов ≥1,5×109/л; количества тромбоцитов ≥100×109/л; КОТ: негематологическая токсичность ≤1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Монотерапия
Через 4 недели после завершения фазы лечения ТМЗ + радиотерапия, ТМЗ назначают для 6 дополнительных циклов адъювантной терапии. Доза во время цикла 1 (адъювантный цикл) составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла (5 дней – прием препарата ТМЗ, 23 дня – без приема препарата). Доза препарата ТМЗ для цикла 2 повышается до 200 мг/м2 в сутки, если КОТ: негематологическая токсичность во время цикла 1 составляла ≤2 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5×109/л, количество тромбоцитов ≥100×109/л. Если повышение дозы не произошло в цикле 2, в последующих циклах дозу также не повышают. Доза 200 мг/м2 в сутки в течение первых 5 дней каждого следующего цикла остается, за исключением случаев развития токсичности. В каждом цикле прием препарата ТМЗ осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Снижение дозы или отмену препарата ТМЗ во время адъювантной терапии следует проводить согласно таблицам 2 и 3.
Во время лечения следует выполнить развернутый общий анализ крови на 22-й день (21-й день после приема первой дозы).
Tаблица 2. Дозировка препарата ТМЗ для монотерапии
Уровень дозы |
ТМЗ доза (мг/м2/день) |
Примечание |
-1 |
100 |
Снижение при предварительной токсичности |
0 |
150 |
Доза во время цикла 1 |
1 |
200 |
Доза во время циклов 2-6 при отсутствии токсичности |
Таблица 3. Снижение дозы или отмена препарата ТМЗ при монотерапии
Токсичность |
Снижение дозы на 1 уровеньа |
Отмена ТМЗ |
Абсолютное количество нейтрофилов |
<1,0×109/л |
См. примечание b |
Количество тромбоцитов |
<50×109/л |
См. примечание b |
КОТ: негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) |
КОТ степень 3 |
КОТ степень 4 b |
а – дозирование ТМЗ, указанное в таблице 2;
b – ТМЗ прекращают, если требуется снижение дозы до <100 мгм2 в сутки или если степень 3 негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) остается после снижения дозы.
Взрослые пациенты с рецидивом или прогрессированием глиомы
Больным, которые ранее не проходили химиотерапию, ТМЗ назначают внутрь в дозе 200 мг/м2 1 раз в сутки в течение первых 5 дней 28-дневного цикла. Для пациентов, которые ранее проходили химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 в сутки, если в первый день этого цикла абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5×109/л, а количество тромбоцитов ≥100×109/л.
Пациенты детского возраста с рецидивом или прогрессированием глиомы
Детям в возрасте от 3 лет ТМЗ назначают внутрь в дозе 200 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла. Для детей, которые ранее проходили химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней с повышением до 200 мг/м2 в сутки в течение следующего цикла, если не отмечается признаков токсичности. Данные по безопасности и эффективности применения ТМЗ у детей в возрасте до 3 лет отсутствуют.
Лабораторные показатели для модификации дозирования при рецидиве или прогрессировании глиомы
У пациентов, получавших ТМЗ, могла возникнуть миелосупрессия, в том числе длительная панцитопения, которая могла приводить к апластической анемии, которая в некоторых случаях приводила к смерти. В некоторых случаях применение сопутствующих лекарственных средств, связанных с апластической анемией, в том числе карбамазепина, фенитоина и сульфаметоксазола/триметоприма, затрудняет оценку. Перед началом применения препарата должны быть следующие значения лабораторных показателей: абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5×109/л, количество тромбоцитов ≥100×109/л. Развернутый общий анализ крови необходимо провести на 22-й день (21-й день после приема первой дозы) или в течение 48 часов после этого дня и далее – каждую неделю, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет более 1,5×109/л, а количество тромбоцитов не превысит 100×109/л. Если абсолютное количество нейтрофилов <1,0×109/л или если количество тромбоцитов <50×109/л при любом цикле, доза в следующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100 мг/м2, 150 мг/м2
и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2
в сутки.
ТМЗ следует принимать натощак, не менее чем за 1 час до еды. Назначенную дозу следует применять, используя минимально возможное количество капсул.
Тошнота и рвота очень часто сопровождают лечение ТМЗ. Противорвотное лечение может быть проведено до или после введения препарата ТМЗ. Если рвота наблюдается после приема капсулы, вторую капсулу не стоит принимать в тот же день. Капсулы ТМЗ глотают целиком, запивая 1 стаканом воды, капсулы нельзя раскрывать и не нужно жевать. При повреждении капсулы следует избегать контакта ее содержимого с кожей или слизистыми оболочками. При попадании порошка на кожу или слизистую следует промыть это место водой. Пациентам следует держать капсулы в месте, недоступном для детей, желательно в шкафу с замком. Случайное употребление может быть летальным для ребенка.
Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет). Возможно, что у пациентов пожилого возраста существует повышенный риск нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами младшего возраста. Таким образом, следует соблюдать особую осторожность при введении препарата ТМЗ в пожилом возрасте.
Побочное действие
Наиболее частые побочные реакции:
тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и усталость.
Эти побочные реакции возникали у
пациентов, принимавших ТМЗ как в составе комбинированного лечения вместе с
лучевой терапией, так и во время дальнейшей монотерапии при лечении впервые
выявленной мультиформной глиобластомы или при монотерапии при лечении рецидивирующей
или прогрессирующей злокачественной глиомы.
Очень часто сообщалось о
возникновении судорог у пациентов во время монотерапии препаратом Темобел при
лечении впервые выявленной мультиформной глиобластомы, а также очень часто
наблюдались высыпания у пациентов, принимавших ТМЗ как в составе
комбинированного лечения вместе с лучевой терапией, так и монотерапии при
лечении впервые выявленной мультиформной глиобластомы; часто сообщалось о возникновении
судорог у пациентов, принимавших ТМЗ при лечении рецидивной глиомы.
Большинство предполагаемых
гематологических побочных реакций, о которых сообщалось часто или очень часто,
приведены в таблице 4 и таблице 5. Частота лабораторных проявлений III-IV степени
приведена ниже после каждой таблицы.
В таблицах 4-5 побочные реакции
классифицированы в соответствии с классом систем органов и частоты проявления. Частота развития побочных эффектов приведена в следующей градации:
очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1>
Впервые выявленная мультиформная глиобластома
В таблице 4 приведены побочные
реакции, которые наблюдались у пациентов с впервые выявленной мультиформной
глиобластомой в течение комбинированной терапии и монотерапии препаратом Темобел.
Таблица 4.
|
Частота реакции |
ТМЗ + радиотерапия (сопроводительная фаза) |
ТМЗ (монотерапия)
|
Инфекционные проявления |
часто |
инфекция, простой герпес, |
инфекция, кандидоз ротовой |
нечасто |
— |
простой герпес, опоясывающий |
|
Со стороны крови и |
часто |
лейкопения, лимфопения, |
анемия, фебрильная нейтропения, |
нечасто |
анемия, фебрильная нейтропения |
лимфопения, петехии |
|
Эндокринные расстройства |
нечасто |
кушингоид |
кушингоид |
Со стороны метаболизма и питания |
очень часто |
анорексия |
анорексия |
часто |
гипергликемия, уменьшение массы |
уменьшение массы тела |
|
нечасто |
гипокалиемия, повышение уровня |
гипергликемия, увеличение массы |
|
Со стороны психики |
часто |
беспокойство, эмоциональная |
беспокойство, эмоциональная |
нечасто |
ажитация, апатия, расстройства |
галлюцинации, амнезия |
|
Со стороны нервной системы |
очень часто |
головная боль |
головная боль, судороги |
часто |
головокружение, афазия, |
головокружение, афазия, |
|
нечасто |
атаксия, когнитивные |
атаксия, нарушение координации |
|
Со стороны органов зрения |
часто |
затуманивание зрения |
затуманивание зрения, диплопия, |
нечасто |
боль в глазных яблоках, |
боль в глазных яблоках, сухость |
|
Со стороны органов слуха и |
часто |
ухудшение слуха |
ухудшение слуха, звон в ушах |
нечасто |
боль в ушах, гиперакузия, звон |
потеря слуха, боль в ушах, |
|
Со стороны сердечно-сосудистой |
часто |
отеки, отеки ног, геморрагии |
отеки ног, геморрагии, тромбоз |
нечасто |
сердцебиение, гипертензия, |
отеки, периферические отеки, |
|
Со стороны дыхательной системы |
часто |
кашель, одышка |
кашель, одышка |
нечасто |
пневмония, инфекции верхних |
пневмония, синусит, инфекции |
|
Со стороны пищеварительной |
очень часто |
запор, тошнота, рвота |
запор, тошнота, рвота |
часто |
боль в животе, диарея, |
диарея, диспепсия, дисфагия, |
|