Инструкция по применению Текназол (Капсулы): описание, состав, ФТГ, МНН

Описание

Твердые желатиновые капсулы № 0 с розовой матовой крышечкой и прозрачным желтовато-коричневым корпусом.

Состав

1 капсула содержит: итраконазол 100 мг, вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, сахароза, крахмал кукурузный. Состав твердой желатиновой капсулы:

крышечка: азорубин (Е 122), титана диоксид (Е 171), патентованный голубой V (Е 131), желатин, вода; корпус: карамель (Е 150), желатин, вода.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые средства для системного применения, АТС код: Ј02АС02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Итраконазол, производное триазола, обладает широким спектром активности.

Исследования in vitro показали, что итраконазол нарушает синтез эргостерола в клетках грибов — жизненно важного компонента клеточной мембраны гриба. Нарушение синтеза эргостерола обуславливает противогрибковый эффект препарата.

Для итраконазола пограничные значения минимальной ингибирующей концентрации были установлены только для Candida spp. При поверхностных микозах (CLSI М27-А2, пограничные значения не установлены для методологии EUCAST). Пограничные значения, установленные Институтом клинических и лабораторных стандартов (CLSI), следующие: чувствительные ≤0,125; чувствительные в зависимости от дозы 0,25-0,5 и резистентные ≥1мкг / мл. Для мицелиальных грибов не установлены пограничные значения. Исследования in vitro показывают, что итраконазол ингибирует рост широкого спектра грибков, патогенных для человека, при концентрациях, обычно ≤l мкг/мл. К ним относятся: дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжевые грибы (Candida spp., включая С. albicans, С. tropicalis, С. parapsilosis и С. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая Н. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei; и различные другие плесневые и дрожжевые грибки. Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis, как правило, являются наименее восприимчивыми видами Candida, причем некоторые изоляты демонстрируют явную резистентность к итраконазолу in vitro.

Основными типами грибов, которые не подавляются итраконазолом, являются зигомицеты (например, Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans и Scopulariopsis spp.

Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERGl1, кодирующего фермент 14а-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы необязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigates, устойчивых к итраконазолу. Фармакокинетика

Общие фармакокинетические характеристики

Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 2-5 часов после перорального приема. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме при многократном приеме. Равновесные концентрации обычно достигаются в течение 15 дней со значениями Сmах 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл после перорального приема 100 мг один раз в день, 200 мг один раз в день и 200 мг два раза в день соответственно. Среднее время полувыведения итраконазола обычно колеблется от 16 до 28 часов после приема разовой дозы и увеличивается с 34 до 42 часов при многократном приеме.

После прекращения приема концентрация итраконазола в плазме снижается до почти неопределяемой концентрации в течение 7-14 дней в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Применение итраконазола подразумевает, что общий клиренс плазмы после внутривенного введения составляет 278 мл/мин. Клиренс итраконазола снижается при приеме высоких доз из-за его метаболизма в печени по механизму насыщения.

Абсорбция

Итраконазол быстро абсорбируется после перорального приема. Максимальная концентрация в плазме неизменного активного вещества достигается в течение 2-5 часов после перорального приема капсулы.

Наблюдаемая абсолютная биодоступность итраконазола составляет около 55%. Биодоступность при пероральном приеме максимальна, когда капсулы принимаются сразу после полноценного приема пищи.

Абсорбция итраконазола из капсул снижается у пациентов с пониженной кислотностью желудка, таких как пациенты, принимающие лекарства, известные как угнетающие секрецию желудочного сока (например, антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы) или пациенты с ахлоргидрией, вызванной определенными заболеваниями. Абсорбция итраконазола в условиях воздержания от пищи у этих пациентов увеличивается, когда капсулы итраконазола принимают с кислотным напитком (таким как недиетическая кола). Когда капсулы итраконазола принимали как единичную дозу 200 мг в условиях воздержания от пищи с недиетической колой после предварительной обработки ранитидином, антагонистом Н2-рецептора, абсорбция итраконазола была сопоставима с наблюдаемой ситуацией, когда капсулы итраконазола принимались отдельно,

Экспозиция итраконазола ниже из капсулы по сравнению с пероральным раствором при назначении той же дозы препарата.

Распределение

Большая часть итраконазола в плазме связывается с белком (99,8%), в основном с альбумином (99,6% для гидроксиметаболита). Он также имеет заметное сродство к липидам. Только 0,2% итраконазола в плазме присутствует в виде свободного лекарственного средства. Кажущийся объем распределения > 700 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме, а накопление в ороговевших тканях, например в коже, в четыре раза выше, чем в плазме.

Несмотря на то, что концентрация итраконазола в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме, она обладает достаточной эффективностью для инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.

Метаболизм

Итраконазол интенсивно метаболизируется в печени с образованием большого количества метаболитов. Исследования in vitro показали, что СYР3А4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме итраконазола. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковой активностью, сравнимой с активностью итраконазола; в плазме концентрация гидрокси-итраконазола примерно в два раза выше, чем концентрация итраконазола.

Экскреция

Итраконазол выводится в основном в виде неактивных метаболитов с мочой (35%) и калом (54%) в течение недели после пероральной дозы раствора. Почечная экскреция итраконазола и активного метаболита гидрокси-итраконазола составляет менее 1% внутривенной дозы. Основываясь на пероральной меченной радиоактивным изотопом дозе, экскреция препарата с калом варьируется от 3 до 18% дозы.

Особые группы населения

Нарушение функций печени:

Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Было проведено фармакокинетическое исследование с использованием однократной дозы 100 мг итраконазола (одна капсула по 100 мг) у 6 здоровых добровольцев и 12 больных циррозом печени пациентов. У пациентов с циррозом печени средняя максимальная концентрация итраконазола в плазме (Сmах) была значительно ниже (на 47%), чем у здоровых пациентов. Средний период полувыведения при приеме однократной дозы был увеличен у пациентов с циррозом печени и составлял в этом исследовании 37±17 часов по сравнению с 16±5 часов для здоровых добровольцев. Общая экспозиция итраконазола на основании площади под кривой AUC — ”концентрация в плазме крови — время“ — была аналогичной у пациентов с циррозом печени и у здоровых испытуемых. Данные о длительном применении итраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют.

Нарушение функций почек:

Имеются ограниченные данные об использовании перорального итраконазола у пациентов с почечной недостаточностью. Было проведено фармакокинетическое исследование с использованием однократной дозы итраконазола в дозе 200 мг (четыре капсулы по 50 мг) в трех группах пациентов с почечной недостаточностью (уремия: n=7, гемодиализ: n=7 и непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ: n=5). У пациентов с уремией со средним клиренсом креатинина 13 мл / мин × 1,73 м2 экспозиция на основании площади под кривой AUC — ”концентрация в плазме крови — время“ была слегка занижена по сравнению с параметрами здоровых пациентов. Это исследование не продемонстрировало какого-либо значительного эффекта гемодиализа или непрерывного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазола (Тmax, Сmах и AUCo-8h). Данные ”концентрация в плазме крови — время“ показали широкую межиндивидуальную вариабельность во всех трех группах.

После однократной внутривенной дозы средние периоды полувыведения итраконазола у пациентов с легкой степенью (определяемые в этом исследовании как CrCl 50-79 мл / мин), умеренной (определяемые в этом исследовании как CrCl 20-49 мл / мин) и тяжелой почечной недостаточностью (определяемая в этом исследовании как CrCl ˂ 20 мл / мин) были схожи с таковым у здоровых людей (в диапазоне 42-49 часов против 48 часов у пациентов с почечной недостаточностью и у здоровых пациентов соответственно). Средняя экспозиция итраконазола на основании площади под кривой AUC ”концентрация в плазме крови — время“ меньше у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью примерно на 30% и 40% соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Данные о длительном применении итраконазола у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют. Диализ не влияет на период полувыведения или клиренс итраконазола или гидрокси-итраконазола.

Нарушение функций сердечно-сосудистой системы:

При внутривенном введении итраконазола собакам под анестезией, был зарегистрирован отрицательный инотропный эффект, связанный с дозой. В исследовании на здоровых добровольцах при внутривенной инфузии итраконазола наблюдалось кратковременное, бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка с использованием ОФЭКТ с ЭКГ-синхронизацией; которое нормализовалось до следующей инфузии, спустя 12 часов. При появлении признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности при приеме капсул Текназола, следует прекратить применение препарата.

Педиатрическая группа:

Имеются ограниченные фармакокинетические данные об использовании итраконазола в педиатрической группе. Клинические фармакокинетические исследования у детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с капсулами итраконазола, пероральным раствором и внутривенным препаратом. Индивидуальные дозы препарата с капсулой и пероральным раствором составляли от 1,5 до 12,5 мг / кг / день, принимаемые один или два раза в день. Внутривенно препарат вводили либо в виде инфузии в дозе 2,5 мг/кг, либо в виде инфузии 2,5 мг/кг один раз в день или два раза в день. Для аналогичной ежедневной дозы, принятой в два приема в день в сравнении с приемом 1 раз в день, получены максимальные и минимальные концентрации в плазме, сопоставимые с результатами для взрослых с приемом 1 раз в день. Никакой существенной возрастной зависимости не наблюдалось для AUC итраконазола и общего клиренса, тогда как была отмечена слабая связь между возрастом и объемом распределения итраконазола, Сmах и конечным периодом выведения. Наблюдаемый клиренс итраконазола и объем распределения итраконазола, по-видимому, были связаны с весом.

Показания к применению

Вульвовагинальный кандидоз

Отрубевидный лишай

Дерматомикозы, вызванные микроорганизмами, восприимчивыми к итраконазолу (Trichophyton spp., Мicrosporum spp., Epidermophyton floccosum), например, микоз стоп, кистей, тела, естественных складок.

Орофарингеальный кандидоз

Грибковый кератит

Онихомикоз, вызванный дерматофитами и/или дрожжевыми грибками (у неиммунокомпроментированных пациентов)

Гистоплазмоз (включая хроническое кавернозное заболевание легких и диссеминированный неменингеальный гистоплазмоз)

Бластомикоз (легочный и внелегочный)

Паракокцидиоидомикоз, споротрихоз

Системные микозы, когда противогрибковая терапия первой линии неуместна или оказалась неэффективной (вследствие основной патологии, нечувствительности возбудителя или токсичности лекарственного средства:

— аспергиллез (легочный и внелегочный у пациентов, которые не переносят или не поддаются терапии амфотерицином В);

— криптококкоз (включая криптококковый менингит): у пациентов с ослабленным иммунитетом и у всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы;

поддерживающая терапия у больных СПИДом для профилактики рецидивов грибковой инфекции.

Профилактика грибковой инфекции при длительной нейтропении, когда стандартная терапия считается неуместной.

Способ применения и дозы

Для оптимальной абсорбции препарата необходимо принимать Текназол сразу после еды. Капсулы следует глотать целиком.

Выведение Текназола из кожи и ногтевой ткани осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 1-4 недели после окончания лечения при инфекциях кожи и через 6-9 месяцев после окончания лечения ногтевых инфекций.

*- продолжительность лечения может быть скорректирована в зависимости от клинической картины лечения.

Лечение в ситуациях, угрожающих жизни:

В ситуациях, угрожающих жизни, следует применять нагрузочную дозу. Хотя клинические исследования не предусматривали нагрузочной дозы, рекомендуется, основываясь на фармакокинетических данных, вводить нагрузочную дозу 200 мг (2 капсулы) три раза в день (600 мг/день) в течение первых 3 дней лечения. Терапию следует продолжать в течение как минимум трех месяцев и до тех пор, пока клинические показатели и лабораторные данные не подтвердят, что активная грибковая инфекция исчезла. Неадекватная продолжительность лечения может привести к рецидиву активной инфекции.

Особые группы пациентов:

Педиатрическая группа:

Клинические данные по применению капсул Текназол детьми ограничены. Детям не рекомендуется применение капсул Текназол, если не установлено, что потенциальная польза перевешивает потенциальные риски.

Пациенты пожилого возраста:

Клинические данные по применению капсул Текназол у пожилых пациентов ограничены. Рекомендуется применять капсулы Текназол пациентами этой группы, только если определено, что потенциальная польза перевешивает потенциальные риски. В общем случае рекомендуется, чтобы выбор дозы для пожилого пациента учитывал большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующее заболевание или другую лекарственную терапию.

Нарушение функций почек:

Имеются ограниченные данные об использовании перорального итраконазола у пациентов с почечной недостаточностью. Экспозиция итраконазола может быть ниже у некоторых пациентов с почечной недостаточностью. Следует проявлять осторожность при применении препарата этой группой пациентов и рассматривать вопрос о корректировке дозы.

Нарушение функций печени:

Имеются ограниченные данные об использовании перорального итраконазола у пациентов с печеночной недостаточностью. Следует проявлять осторожность при применении препарата этой группой пациентов.

Нарушение сердечно-сосудистой системы:

При внутривенном введении итраконазола собакам под анестезией был зарегистрирован

отрицательный инотропный эффект, связанный с дозой. В исследовании на здоровых добровольцах при внутривенной инфузии итраконазола наблюдалось кратковременное, бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка с использованием ОФЭКТ с ЭКГ-синхронизацией; которое нормализовалось до следующей инфузии, спустя 12 часов. При появлении признаков или симптомов хронической сердечной недостаточности при приеме капсул Текназола, следует прекратить применение препарата.

Если вы забыли принять препарат, не принимайте двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу. Примите капсулу, как только вспомните, и далее принимайте препарат по рекомендованной врачом схеме.

Побочное действие

Наиболее часто сообщаемые нежелательные побочные реакции (НПР) с применением капсул Текназол, идентифицированные из клинических испытаний и / или из спонтанных сообщений, были головная боль, боль в животе и тошнота. Наиболее серьезными НПР были серьезные аллергические реакции, сердечная недостаточность / хроническая сердечная недостаточность / отек легких, панкреатит, серьезная гепатотоксичность (включая случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом) и серьезные кожные реакции.

Таблица побочных реакций

НПР в приведенной ниже таблице были получены в результате открытых двойных слепых клинических испытаний капсул итраконазола с участием 8499 пациентов при лечении дерматомикозов или онихомикозов и из спонтанных сообщений,

В приведенной ниже таблице представлены НПР по классам систем органов. В рамках каждого класса системы органов НПР представляются по частоте, используя следующую классификацию:

очень часто (≥l/10), часто (≥1/l00,

* См. «Меры предосторожности»

Описание отдельных побочных реакций

Ниже приведен список НПР, связанных с итраконазолом, которые были зарегистрированы в клинических испытаниях итраконазола для перорального применения и внутривенного введения.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактоидная реакция.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: периферическая нейропатия*, головокружение, сонливость, дрожь.

Нарушения со стороны сердца: сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: отек легких, дисфония, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные расстройства.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность гепатит, желтуха, гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, гипергидроз.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия, артралгия.

Нарушение функции почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, недержание мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: генерализованный отек; отек лица, боль в груди, гипертермия, боль, усталость, озноб.

Лабораторные исследования: повышение аланин-аминотрансферазы, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение щелочной фосфатазы крови, повышение дегидрогеназы в крови, увеличение концентрации мочевины в крови, увеличение глутамилтранспептидазы, повышение печеночных ферментов, изменения в анализе мочи Педиатрическая группа

Безопасность капсул итраконазола оценивалась у 165 педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 17 лет, которые участвовали в 14 клинических испытаниях (4 двойных слепых, плацебо-контролируемых исследования, 9 открытых испытаний и 1 исследование, которое имело открытую фазу с последующей двойной слепой фазой). Эти пациенты получили как минимум одну дозу капсул итраконазола для лечения грибковых инфекций, в результате чего были получены данные по безопасности. На основании данных о безопасности в этих клинических испытаниях, сообщалось о побочных реакциях (НПР) у детей: головная боль (3,0%), рвота (3.0%), боль в животе (2.4%), диарея (2.4%), нарушение функции печени (1,2%), гипотензия (1,2%), тошнота (1,2%) и крапивница (1,2%). В целом, НПР у педиатрических пациентов аналогичны наблюдаемым у взрослых пациентов, но частота выше у педиатрических пациентов.

Постмаркетинговые исследования

Нежелательные реакции на лекарственный препарат, которые были впервые выявлены во время постмаркетингового исследования итраконазола (все формы), перечислены в таблице ниже. Поскольку эти реакции зарегистрированы на основании добровольных сообщений из группы пациентов неопределенного количества, надежная оценка их частоты или установление причинно-следственной связи с воздействием лекарственного препарата не всегда возможна.

Таблица: Постмаркетинговые отчеты о нежелательных реакциях лекарственного препарата

Информация о применении итраконазола во время беременности ограничена. Во время постмаркетингового исследования сообщалось о случаях врожденных аномалий, включая костную систему, мочеполовой тракт, сердечно-сосудистые и офтальмологические мальформации, а также хромосомные и множественные мальформации. Причинная связь с итраконазолом не установлена.

При появлении перечисленных побочных реакций, а также реакций, не указанных в инструкции по медицинскому применению, необходимо обратиться к врачу.

Противопоказания

индивидуальная повышенная чувствительность к итраконазолу или вспомогательным компонентам препарата;

одновременный с Текназолом прием препаратов, которые метабилизируются ферментом СYР3А4. Повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств, вызванное одновременным приемом с итраконазолом, может усиливать или пролонгировать как терапевтические, так и побочные эффекты, что может привести к потенциальным серьезным последствиям. Например, повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QT и вентрикулярной тахиаритмии, включая двунаправленную желудочковую тахикардию, потенциально фатальную аритмию. Примеры таких лекарственных средств приведены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Текназол не должен приниматься пациентами с вентрикулярной дисфункцией, такой как хроническая сердечная недостаточность или наличием хронической сердечной недостаточности в истории болезни, за исключением случаев, когда это жизненно необходимо или других серьезных инфекциях. См. раздел «Меры предосторожности».

Текназол не должен употребляться во время беременности, за исключением случаев, когда это жизненно необходимо.

Женщины детородного возраста, принимающие Текназол, должны использовать контрацептивы в целях профилактики. Эффективная контрацепция должна быть продолжена вплоть до момента менструального периода, которому предшествовала терапия Текназолом.

Передозировка

Симптомы и признаки

В целом, симптомы, о которых сообщалось при передозировке, соответствовали зарегистрированным побочным реакциям на итраконазол. (См. раздел «Побочное действие»).

Лечение

При случайной передозировке следует применять поддерживающие меры. В течение первого часа провести промывание желудка и, если это необходимо, назначить активированный уголь. Итраконазол не выводится при гемодиализе. Какого-либо специфического антидота не существует.

Меры предосторожности

Капсулы содержат краситель азорубин (Е 122), который может вызывать аллергические реакции.

В состав капсул входит сахароза, поэтому пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует принимать этот препарат.

Женщинам детородного возраста, принимающим Текназол, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

При исследовании лекарственной формы итраконазола для внутривенного введения, проводимом на здоровых добровольцах, отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна.

Было установлено, что итраконазол оказывает отрицательный инотропный эффект, а прием капсул итраконазола ассоциировался с сообщениями о сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность чаще была связана с суммарной суточной дозой 400 мг, чем с меньшей дозой, что предполагает связь риска сердечной недостаточности с общей суточной дозой итраконазола.

Текназол не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью или с наличием этого заболевания в анамнезе за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы как серьезность показаний, режим дозирования (например, общая суточная доза) и индивидуальные факторы риска сердечной недостаточности. К таким факто