Инструкция по применению Стиварга (Раствор): описание, состав, ФТГ, МНН

Состав

Одна таблетка содержит активное вещество — регорафениб — 40 мг

(эквивалентно регорафениба моногидрата 41.49 мг),

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крос-кармеллоза натрия, магния стеарат, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный

Состав пленочной оболочки: Опадрай II™ 85G35294 розовый: железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), лецитин (соевый), макрогол 3350, поливиниловый спирт, частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е 171).

Описание

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, с маркировкой «40» на одной стороне и «BAYER» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01XE21.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Регорафениб эффективно блокирует разнообразные протеинкиназы, включая киназы, участвующие в ангиогенезе (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), образовании метастаз (VEGFR3, PDGFR, FGFR) и активности иммунитета против опухолей (CSF1R). В частности, регорафениб ингибирует мутантную киназу KIT, ключевой онкогенный фактор в развитии гастроинтестинальных стромальных опухолей. Благодаря этому регорафениб блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях регорафениб продемонстрировал мощную противоопухолевую активность на широком спектре опухолевых моделей, включая модели колоректальных, гастроинтестинальных стромальных и гепатоцеллюлярных опухолей. Эффект лекарственного средства связан с его антиангиогенным и антипролиферативным воздействием. Кроме того, регорафениб уменьшал уровни макрофагов, ассоциированных с опухолью и показал антиметастатическое действие in vivo. Основные метаболиты регорафениба в организме человека (М-2 и М-5) на моделях in vitro и in vivo показывают действие, аналогичное регорафенибу.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатический колоректальный рак

Клиническая эффективность и безопасность лекарственного средства Стиварга® была оценена в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо — контролируемом исследовании III фазы (CORRECT) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после стандартной терапии.

Первичной конечной точкой оценки эффективности являлась общая выживаемость (ОВ). Вторичными критериями являлись выживаемость без прогрессирования (ВБП), уровень объективного ответа опухоли и частота контроля заболевания.

Всего было рандомизировано 760 пациентов в соотношении 2:1. Пациенты получали либо регорафениб 160 мг перорально (4 таблетки Стиварга®, содержащие 40 мг регорафениба каждая) один раз в день (N=505) плюс оптимальная поддерживающая терапия (ОПТ) (N=255), либо плацебо плюс ОПТ, в течение 3-х недель и перерывом терапии в одну неделю. Средняя суточная доза регорафениба составила 147 мг.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или возникновения клинически неприемлемых признаков токсичности. Предварительно запланированный промежуточный анализ эффективности осуществлялся после регистрации 432 летальных случаев. Исследование было выведено из слепого метода после того, как результаты данного запланированного промежуточного анализа ОВ вышли за пределы предварительно определенных границ эффективности.

Среди 760 пациентов, средний возраст которых составлял 61 год, 61% составляли мужчины, 78% пациентов принадлежали к европеоидной расе, общее состояние всех пациентов в начале исследования оценивали как 0 или 1 по шкале общего состояния (ОС) ECOG. Во время лечения лекарственным средством Стиварга® показатель общего состояния ≥ 2 был отмечен у 11,4% пациентов. Средняя продолжительность лечения и суточная доза, а также частота коррекции дозы и снижения дозы были такими же, как у пациентов ОС ≥ 2 получавших плацебо 18,6%. Большинство пациентов с ОС ≥ 2 прервали лечение в связи с прогрессированием заболевания. Первичной локализацией опухоли являлась толстая кишка (65%), прямая кишка (29%) или обе (6%). На момент включения в исследование мутации KRAS отмечались у 57% пациентов.

Большинство пациентов (52%) получили 3 или меньше предыдущих курсов противоопухолевой терапии при метастазах. Терапия включала в себя химиотерапию на основе фторпиримидинов, лечение ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), и при диком типе KRAS терапию ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Добавление лекарственного средства Стиварга® к ОПТ показало значительное увеличение выживаемости по сравнению с плацебо плюс ОПТ при значении р равном 0,005178 согласно стратифицированному тесту логарифмических рангов, соотношении рисков равном 0,774 (95% CI 0,636; 0,942) и средней ОВ равной 6,4 месяца по сравнению с 5,0 месяцами. ВБП была значительно больше среди пациентов, принимавших лекарственное средство Стиварга® плюс ОПТ (соотношение рисков HR: 0,494, р<0,000001). Частота ответа (полный ответ или частичный ответ) составила 1% и 0,4% для пациентов принимающих лекарственное средство Стиварга® и плацебо соответственно (р=0.188432). Частота контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ или стабильное заболевание) была значительно выше для пациентов, принимающих лекарственное средство Стиварга® (41,0% против 14,9%, р<0,000001).

Анализ подгрупп в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования показал эффективность регорафениба по сравнению с плацебо вне зависимости от возраста (< 65; ≥ 65), пола, статуса по шкале ECOG, первичного очага заболевания, времени от установления диагноза до выявления метастазов, предшествующей противоопухолевой терапии, предшествующих линий терапии метастатического рака и мутации в гене KRAS.

Анализ подгрупп в отношении статуса мутаций в гене KRAS в анамнезе пациентов свидетельствует о том, что у пациентов, имеющих опухоли, содержащие ген KRAS дикого типа, регорафениб оказывал положительное влияние на показатели ОВ в отличие от плацебо, в то время как у пациентов, имеющих опухоли с мутациями в гене KRAS, наблюдался низкий эффект в числовом эквиваленте; положительное влияние на ВБП в группе регорафениба отмечалось независимо от статуса мутаций в гене KRAS. Отношение рисков (95% ДИ) к показателям общей выживаемости составило 0,653 (от 0,476 до 0,895) у пациентов с опухолями, содержащими ген KRAS дикого типа и 0,867 (от 0,670 до 1,123) у пациентов, которые имели опухоли с мутациями в гене KRAS, без каких-либо признаков неоднородности терапевтического эффекта (тест на незначимые взаимодействия). Отношение рисков (95% ДИ) к показателям выживаемости без прогрессирования составило 0,475 (0,362-0,623) у пациентов с опухолями, содержащими ген KRAS дикого типа и 0,525 (0,425-0,649) у пациентов с опухолями, имеющими мутации в гене KRAS.

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стиварга® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (CONCUR) III фазы, у 204 пациентов монголоидной расы (> 90% из Восточной Азии), с метастатическим колоректальным раком, предварительно получавших лечение, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после химиотерапии на основе фторпиримидинов. Только 59,5% пациентов, включенных в исследование CONCUR, предварительно получали VEGF и EGFR терапию. Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Добавление лекарственного средства Стиварга® к ОПТ привело к достоверному повышению выживаемости пациентов по сравнению с комбинацией плацебо и ОПТ, отношение рисков составило 0,550 (р = 0,000159 по стратифицированному тесту логарифмических рангов), а средняя ОВ составляла 8,8 месяца и 6,3 месяца (95 % ДИ 0,395; 0,765).

Показатель ВВП был значительно выше у пациентов, получавших лекарственное средство Стиварга® и ОПТ (отношение рисков: 0,311, р <0,000001), средняя ВВП составила 3,2 месяца с лекарственным средством Стиварга® и 1,9 месяца с плацебо. Профиль безопасности лекарственного средства Стиварга® плюс ОПТ в исследовании CONCUR был сопоставим с профилем безопасности, полученным в исследовании CORRECT.

Метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

Клиническая эффективность и безопасность лекарственного средства Стиварга® была оценена в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо — контролируемом исследовании III фазы при лечении пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), ранее получавших терапию двумя ингибиторами тирозинкиназы (иматинибом и сунитинибом).

Анализ основного показателя эффективности — выживаемости без прогрессирования заболевания (ВВП) — проводили после регистрации 144 случаев ВВП. Также оценивали вторичные показатели, в том числе время до возобновления заболевания (ВДВ) и общую выживаемость (ОВ).

Всего было рандомизировано 199 пациентов с ГИСО в соотношении 2:1, принимавших регорафениб в дозе 160 мг плюс ОПТ или плацебо плюс ОПТ (N=66) перорально один раз в день (N=133) в течение 3 недель, с последующим перерывом в приеме продолжительностью в 1 неделю. Средняя суточная принимаемая доза регорафениба составила 140 мг.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Пациентам, получавшим плацебо, у которых наблюдалось возобновление заболевания, было предложен открытое применение регорафениба (перекрестный вариант). Пациенты, получавшие регорафениб, у которых наблюдалось возобновление заболевания и для кого, по мнению исследователя, терапия регорафенибом приносила клиническую пользу, имели возможность продолжить прием регорафениба в открытом исследовании.

Среди 199 рандомизированных пациентов, средний возраст которых составил 58 лет, 64% составляли мужчины, 68% пациентов составляли представители европеоидной расы, все пациенты имели показатель общего состояния 0 или 1 на исходном уровне по шкале общего состояния (ОС) ECOG. Общее среднее время с момента последнего возобновления заболевания или рецидива до момента рандомизации составило 6 недель.

ВВП была значительно выше среди пациентов, принимавших регорафениб плюс ОПТ, чем плацебо плюс ОПТ с соотношением рисков 0,268 [95% CI 0,185; 0,388] и средней ВВП 4,8 месяцев по сравнению с 0,9 месяцами (р < 0,000001). Относительный риск возобновления заболевания или смерти снизился примерно на 73,2% у пациентов, принимавших регорафениб, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Увеличение ВВП носило постоянный характер независимо от возраста, пола, географического региона, ранее проводимого лечения, ОС по шкале ECOG.

ВДВ было значительно продолжительнее у пациентов, получавших регорафениб плюс ОПТ, чем у пациентов, получавших плацебо плюс ОПТ с соотношением рисков равным 0,248 [95% CI 0,170; 0,364], и среднее ВДВ составило 5,4 месяца по сравнению с 0,9 месяцами (р < 0,000001).

Соотношение рисков для ОВ составило 0,772 (95% CI 0,423; 1,408; р = 0,199); 85% пациентов, изначально рандомизированных в группу плацебо, после возобновления заболевания получали лечение регорафенибом.

Кроме того, 56 пациентов, получавших плацебо плюс ОПТ, в рамках открытого исследования, после перекреста принимали лекарственное средство Стиварга® вследствие возобновления заболевания, и всего 41 пациент, принимавший лекарственное средство Стиварга® плюс ОПТ, продолжили лечение лекарственным средством Стиварга® после возобновления заболевания. Средняя вторичная ВВП (измеренная согласно оценке исследователя) составила 5,0 и 4,5 месяца соответственно.

Печеночно-клеточный рак (ПКР)

Клиническая эффективность и безопасность лекарственного средства Стиварга® была оценена в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо — контролируемом исследовании III фазы (RESORCE) при лечении пациентов с ПКР, ранее получавших терапию сорафенибом. Первичной конечной точкой оценки эффективности являлась общая выживаемость (ОВ). Вторичными критериями являлись выживаемость без прогрессирования (ВВП), время до возобновления заболевания (ВДВ), уровень объективного ответа опухоли и частота контроля заболевания.

Всего было рандомизировано 573 пациента с ПКР в соотношении 2:1, принимавших регорафениб в дозе 160 мг плюс ОПТ (N=379) или плацебо плюс ОПТ (N=194) перорально один раз в день в течение 3 недель, с последующим перерывом в приеме продолжительностью в 1 неделю. Средняя суточная принимаемая доза регорафениба составила 144 мг.

В исследование включались пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после терапии сорафенибом, и пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью). Из исследования исключались пациенты, полностью прекратившие терапию вследствие развития токсичности, вызванной приемом сорафениба, или переносившие менее 400 мг сорафениба один раз в день до отмены терапии. Рандомизация проводилась в течение 10 недель после прекращения терапии сорафенибом. Пациенты продолжали прием лекарственного средства Стиварга® до радиологического или клинического прогрессирования заболевания или выявления признаков неприемлемой токсичности. Однако пациенты могли продолжить терапию лекарственным средством Стиварга® после выявления прогрессирования по усмотрению исследователя.

Для всех 573 рандомизированных пациентов демографические и базовые характеристики заболевания, представленные ниже, были сопоставимы между группами, получавшими терапию лекарственным средством Стиварга® и плацебо:

Медиана возраста: 63 года

Мужчины: 88%

Европеоидная раса:36%, монголоидная раса:41%

ОС по шкале ECOG: 0 баллов — 66%, 1 балл — 34

Печеночная недостаточность: класс А по шкале Чайлд-Пью — 98%, класс В по шкале Чайлд-Пью — 2%

Этиология включала гепатит В (38%), гепатит С (21%), неалкогольный стеатогепатит ASH (7%)

Отсутствие, как макроскопической сосудистой инвазии, так и внепеченочного распространения опухоли: 19%

Рак печени: стадия В — 13% (по BCLC — Барселонская классификация рака печени), стадия С — 87%

Локально-региональная трансартериальная эмболизация или инфузионная химиотерапия: 61%

Лучевая терапия до применения регорафениба: 15%

Медиана продолжительности лечения: 7,8 месяцев

Добавление лекарственного средства Стиварга® к ОПТ показало статистически значимое увеличение выживаемости по сравнению с плацебо плюс ОПТ с соотношением рисков 0,624 (95% CI 0,498; 0,7852), р=0,000017 по стратифицированному тесту логарифмических рангов, и медианой общей выживаемости 10,6 месяцев против 7,8 месяцев.

Фармакокинетика

Абсорбция

Среднее значение пикового уровня регорафениба в плазме крови составляет около 2,5 мг/л приблизительно через 3-4 часа после приема внутрь однократной дозы 160 мг регорафениба — 4 таблетки по 40 мг. При однократной дозе в 60 мг или 100 мг средняя относительная биодоступность таблеток по сравнению с раствором для перорального применения составляет 69% и 83% соответственно.

Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов (М-2 и М-5) достигается при приеме после завтрака с низким содержанием жиров (легкого) по сравнению с приемом после завтрака с высоким содержанием жиров или приемом натощак. По сравнению с приемом натощак экспозиция регорафениба возрастает на 48% при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров и на 36% при приеме после завтрака с низким содержанием жиров. По сравнению с приемом натощак, экспозиция метаболитов М-2 (N — оксид) и М-5 (N — оксид и N — десметил) выше при приеме регорафениба после легкого завтрака с низким содержанием жиров и ниже при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение

Кривая зависимости «концентрация — время» демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 часов после приема дозы, что связано с печеночно — кишечной рециркуляцией лекарственного средства. In vitro связывание с белками плазмы высокое и составляет 99,5%. In vitro связывание М-2 и М-5 с белками крови выше, чем у регорафениба и составляет 99,8% и 99,95% соответственно. Метаболиты М-2 и М-5 являются слабыми субстратами Р-гликопротеина. Метаболит М-5 является слабым BCRP-субстратом.

Метаболизм

Регорафениб метаболизируется главным образом в печени посредством окислительного метаболизма, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронизации, опосредованной UGT1A9. В плазме были идентифицированы два основных и шесть второстепенных метаболитов регорафениба. Основными циркулирующими метаболитами регорафениба в плазме крови являются М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил), которые представляют собой фармакологически активные вещества и в равновесном состоянии имеют концентрацию аналогичную регорафенибу. М-2 метаболизируется посредством окислительного метаболизма, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронизации, опосредованной UGT1А9.

Метаболиты могут быть восстановлены или гидролизованы микрофлорой желудочно-кишечного тракта, при этом возможна реабсорбция неконъюгированного активного вещества и его метаболитов (печеночно-кишечная рециркуляция).

Выведение

После перорального приема средний период полувыведения из плазмы для регорафениба и его метаболита М-2 по данным различных исследований составляет от 20 до 30 часов. Средний период полувыведения для метаболита М-5 составляет приблизительно 60 часов (варьируется от 40 до 100 часов).

Приблизительно 90% меченой изотопами дозы выводится в течение 12 дней после приема, около 71% дозы выделяется с калом (47% в виде исходного соединения, 24% в виде метаболитов) и около 19% дозы выделяется с мочой в виде глюкуронидов. В равновесном состоянии выведение глюкуронидов почками уменьшается и составляет менее 10%. Исходное соединение, обнаруженное в кале, может быть продуктом неабсорбированного лекарственного средства, желудочно-кишечного расщепления глюкуронидов либо восстановления метаболита М-2.

М-5 может расщепляться микрофлорой желудочно-кишечного тракта до М-4, обеспечивая реабсорбцию М-4 (печеночно-кишечная рециркуляция). М-5 окончательно выводится с калом как М-6 (карбоновая кислота) через М-4.

Линейность/нелинейность

Системное воздействие регорафениба при равновесной концентрации возрастает пропорционально дозе при применении до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг. Накопление лекарственного средства при равновесной концентрации приблизительно в два раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует периоду полувыведения и частоте приема лекарственного средства. После перорального приема регорафениба в дозе 160 мг его средняя максимальная концентрация в плазме крови в равновесном состоянии достигает 3,9 мг/л (8,1 мкмоль). Соотношение максимальной и минимальной концентрации регорафениба в плазме крови составляет менее 2.

Оба метаболита М-2 и М-5 демонстрируют нелинейный характер накопления, что может быть обусловлено гепато-энтеральной циркуляцией или насыщением UGT1A9 пути. Несмотря на то, что после однократного приема регорафениба концентрации М-2 и М-5 в плазме крови намного ниже, чем у исходного соединения, в равновесном состоянии плазменные концентрации М-2 и М-5 аналогичны концентрациям регорафениба.

Печеночная недостаточность

Воздействие регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 сопоставимо у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов с нормальной печеночной функцией.

Ограниченные данные по пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью) указывают на величину экспозиции, аналогичную той, что наблюдается у пациентов с нормальной печеночной функцией после однократной дозы в 100 мг регорафениба. Отсутствуют какие-либо данные для пациентов с печеночной недостаточностью класса С по шкале Чайлд-Пью (тяжелая степень). Поскольку регорафениб выводится из организма в основном печенью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени возможно повышение экспозиции.

Почечная недостаточность

Доступные клинические данные и данные фармакокинетического моделирования, основанные на физиологических показателях, указывают на схожие экспозиции регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 в равновесном состоянии у пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Фармакокинетика регорафениба не была изучена у пациентов с острой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности. Тем не менее, данные фармакокинетического моделирования, основанного на физиологических показателях, не предусматривают релевантных изменений экспозиции у таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику регорафениба в пределах изученного возрастного диапазона (29-85 лет).

Пол

Не выявлено различий в фармакокинетике регорафениба в зависимости от пола.

Этническая принадлежность

Не выявлено различий в фармакокинетических параметрах регорафениба в зависимости от этнической принадлежности.

Электрофизиология сердца/удлинение интервала ОТ

У пациентов женского и мужского пола с онкологическими заболеваниями не было выявлено удлинения интервала QT в равновесном состоянии при приеме регорафениба в дозе 160мг.

Доклинические данные о безопасности

Системная токсичность

После повторного введения дозы у мышей, крыс и собак наблюдались нежелательные реакции со стороны ряда органов, прежде всего почек, печени, пищеварительного тракта, щитовидной железы лимфатической/кроветворной системы, эндокринной системы, репродуктивной системы и кожи. В 26-недельном исследовании токсичности при введении повторных доз у крыс наблюдалось небольшое увеличение частоты случаев утолщения атриовентрикулярных клапанов сердца. Причиной данного явления может служить ускорение возрастного физиологического процесса. Данные реакции наблюдались при системных экспозициях, находящихся в диапазоне или ниже диапазона предполагаемой экспозиции у человека (основано на сравнении AUC). Изменения зубов и костей, а также нежелательные явления в репродуктивной системе были наиболее выражены у молодых и растущих животных, а также у молодых крыс, что указывает на потенциальный риск для детей и подростков.

Тератогенность и эмбриотоксичность

Специальные исследования влияния регорафениба на фертильность не проводились. Следует учитывать способность регорафениба оказывать неблагоприятное воздействие на репродуктивную систему мужчин и женщин. В исследовании на крысах и собаках после многократного применения регорафениба при экспозициях ниже предполагаемой экспозиции у человека (при сравнении AUC) наблюдались морфологические изменения в яичках, яичниках и матке. Наблюдаемые изменения были обратимы только частично.

В исследовании на кроликах при экспозиции ниже предполагаемой экспозиции у человека наблюдалась эмбриотоксичность (при сравнении AUC). В основном были обнаружены нарушения формирования мочевыделительной системы, сердца и крупных сосудов.

Генотоксичность и канцерогенность

Регорафениб не показал генотоксичности в исследованиях in vitro и in vivo на мышах.

Исследования канцерогенности регорафениба не проводились.

Показания к применению

Лекарственное средство Стиварга® показано для монотерапии взрослых пациентов с:

метастатическим колоректальным раком (КРР), которым уже проводилась, либо не показана химиотерапия на основе фторпиримидинов, терапия, направленная против VEGF и терапия, направленная против EGFR;

неоперабельными или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) при прогрессировании или непереносимости терапии иматинибом и сунитинибом;

печеночно-клеточным раком (ПКР), которым ранее проводилась терапия сорафенибом.

Способ применения и дозировка

Способ применения

Для приема внутрь.

Лекарственное средство необходимо принимать ежедневно, в одно и то же время.

Таблетку проглатывают целиком, запивая водой, после приема легкой пищи с содержанием жиров менее 30%. Примером легкой пищи (маложирной) может являться одна порция злаков (около 30 г), один стакан обезжиренного молока, один кусочек тоста с джемом, один стакан яблочного сока, один стакан кофе или чая (520 калорий, 2 г жира).

Дозировка

Лекарственное средство Стиварга® должно назначаться терапевтами, имеющими опыт в противоопухолевой терапии.

Рекомендуемая суточная доза лекарственного средства Стиварга® составляет 160 мг (4 таблетки по 40 мг). Лекарственное средство назначается внутрь один раз в сутки в течение 3 недель. В последующую неделю (4-я неделя от начала лечения) следует перерыв в приеме лекарственного средства. Период продолжительностью 4 недели от начала приема является одним курсом терапии лекарственным средством Стиварга®.

Если очередной прием лекарственного средства пропущен, пациент должен принять таблетку в тот же день, как только вспомнит об этом. Не следует принимать двойную дозу в один и тот же день для восполнения пропущенной дозы. В случае возникновения рвоты после приема лекарственного средства Стиварга® не следует принимать дополнительные таблетки.

Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность лекарственноиххпедшва или до появления клинически неприемлемых признаков токсичности.

Пациенты с показателем общего состояния ≥ 2 исключались из клинических исследований. Существуют лишь ограниченные данные в отношении ПО ≥ 2.

Коррекция дозы

Индивидуальная переносимость и безопасность лечения может потребовать временного прекращения терапии и/или уменьшения дозы лекарственного средства Стиварга®. Коррекцию дозы нужно осуществлять постепенно на 40 мг (1 таблетка). Наименьшая рекомендуемая суточная доза составляет 80 мг. Максимальная суточная доза составляет 160 мг.

Следует использовать таблицу ниже для получения дополнительной информации по рекомендуемым изменениям дозы и необходимым мерам в случае ладонно-подошвенного кожного синдрома (ЛПС/ синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии).

Рекомендации по коррекции дозы лекарственного средства Стиварга® при развитии ладонно-подошвенной эритродизестезии

Для получения информации по рекомендуемым мероприятиям и изменениям дозы в случае ухудшения биохимических показателей функции печени, связанной с приемом лекарственного средства Стиварга® следует использовать таблицу ниже (см. раздел «Особые указания»).

Рекомендации по коррекции дозы лекарственного средства Стиварга® при ухудшении биохимических показателей функции печени

Пациенты с нарушением функции печени

Регорафениб выводится, преимущественно, печеночным путем.

В ходе клинических исследований не отмечено каких-либо значимых различий в величине экспозиции, безопасности или эффективности между пациентами с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) и пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности корректировка дозы не требуется. Поскольку имеются лишь ограниченные данные в отношении пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (класс В по шкале Чайлд-Пью), какие-либо рекомендации в отношении дозы не могут быть предоставлены. У таких пациентов рекомендуется проводить тщательный мониторинг общей безопасности.

Не рекомендуется назначать лекарственное средство Стиварга® пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), поскольку применение лекарственного средства у данной категории пациентов не изучено.

Пациенты с нарушением функции почек

Доступные клинические данные указывают на схожие экспозиции регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 у пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Не требуется коррекции дозы лекарственного средства у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек.

Пациенты пожилого возраста

В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий в экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства у пациентов пожилого возраста (в возрасте 65 лет и старше) в сравнении с более молодыми пациентами.

Пол

В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий в экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства у пациентов женского и мужского пола. Коррекция дозы лекарственного средства в зависимости от половой принадлежности не требуется.

Этническая принадлежность

В клинических исследованиях не наблюдалось значимых различий в безопасности или эффективности применения лекарственного средства у пациентов различных этнических групп. У пациентов азиатской расы (в частности, японцев) наблюдалось увеличение частоты возникновения ладонно-подошвенного кожного синдрома (ЛПС)/ синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, тяжелых отклонений в показателях функциональных тестов печени и дисфункции печени по сравнению с пациентами европеоидной расы. Пациенты монголоидной расы, принимавшие участие в клинических исследованиях, были преимущественно из Восточной Азии (~ 90%).

Существуют лишь ограниченные данные о применении лекарственного средства у пациентов негроидной расы.

Коррекция дозы лекарственного средства в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Дети

Нет данных о применении лекарственного средства среди пациентов детского возраста для лечения метастатического колоректального рака.

Безопасность и эффективность регорафениба у пациентов младше 18 лет для лечения гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) не были установлены. Данные отсутствуют.

Нет данных о применении лекарственного средства среди пациентов детского возраста для лечения печеночно-клеточного рака.

Побочное действие

Общий профиль безопасности лекарственного средства Стиварга® основывается на данных клинических исследований с участием более 4800 пациентов, получавших терапию в плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы. Данная группа включала 636 пациентов с метастатическим колоректальным раком (МКР) и 132 пациента с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) и 374 пациента с печеночно-клеточным раком. Профиль безопасности регорафениба, полученный в этих исследованиях, согласуется с результатами, полученными в клиническом исследовании III фазы, в котором приняли участие 2872 пациентов