Состав
СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг/850 мг
В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержится 5 мг эмпаглифлозина и 850 мг метформина гидрохлорида.
Вспомогательные вещества: ядро таблетки: крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка таблетки—. Опадрай® желтый (02В220010) (гипромеллоза 2910, макрогол 400, тальк, титана диоксид (Е171), оксид железа желтый (Е172)).
СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг/1000 мг
В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержится 5 мг эмпаглифлозина и 1000 мг метформина гидрохлорида.
Вспомогательные вещества: ядро таблетки: крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка таблетки: Опадрай® желтый (02В220012) (гипромеллоза 2910, макрогол 400, тальк, титана диоксид (Е171), оксид железа желтый (Е172)).
СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг/850 мг
В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержится 12,5 мг эмпаглифлозина и 850 мг метформина гидрохлорида.
Вспомогательные вещества: ядро таблетки: крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка таблетки: Опадрай® розовый (02В240006) (гипромеллоза 2910, макрогол 400, тальк, титана диоксид (Е171), оксид железа черный (Е172), оксид железа красный (Е172)).
СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг/1000 мг
В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержится 12,5 мг эмпаглифлозина и 1000 мг метформина гидрохлорида.
Вспомогательные вещества: ядро таблетки: крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка таблетки: Опадрай® фиолетовый (02В200006) (гипромеллоза 2910, макрогол 400, тальк, титана диоксид (Е171), оксид железа черный (Е172), оксид железа красный (Е172)).
Описание
СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг/850 мг Желтовато-белые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой символа компании «Берингер Ингельхайм» и «S5» на одной стороне и «850» на другой стороне.
СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг/1000 мг
Коричневато-желтые, овальный, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой символа компании «Берингер Ингельхайм» и «S5» на одной стороне и «1000» на другой стороне.
СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг/850 мг Розовато-белые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой символа компании «Берингер Ингельхайм» и «S12» на одной стороне и «850» на другой стороне.
СИНДЖАРДИ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг/1000 мг Темно-коричневато-фиолетовые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой символа компании «Берингер Ингельхайм» и «S12» на одной стороне и «1000» на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Лекарственные средства для лечения сахарного диабета. Комбинации пероральных гипогликемических средств. Код ATX: A10BD20.
Фармакологические свойства Фармакодинамика
Механизм действия
В состав СИНДЖАРДИ входит два гипогликемических средства с комплементарными механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: эмпаглифлозин, ингибитор натрий-зависимого транспортера глюкозы 2 типа (SGLT2), и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов.
Эмпаглифлозин
Эмпаглифлозин является обратимым, сильнодействующим (половина максимальной ингибиторной концентрации (IC50) 1,3 нмоль) и селективным конкурентным ингибитором натрий-зависимого транспортера глюкозы 2 типа (SGLT2). Эмпаглифлозин не ингибирует другие важные переносчики глюкозы, обеспечивающие транспорт глюкозы в периферические ткани, и является в 5000 раз более селективным по отношению к SGLT2 по сравнению с SGLT1, основным переносчиком, обеспечивающим абсорбцию глюкозы из кишечника. SGLT2 экспрессируется преимущественно в почках, тогда как экспрессия в других тканях отсутствует или является незначительной. Он является основным переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией фильтруется и реабсорбируется более высокое количество глюкозы.
Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет уменьшения почечной реабсорбции глюкозы. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование SGLT2 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы с мочой. Кроме того, применение эмпаглифлозина впервые повышает выведение натрия, что приводит к осмотическому диурезу и снижению внутрисосудистого объема.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа экскреция глюкозы увеличилась сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина и продолжалась на протяжении 24 часов. Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца 4 недельного периода лечения, составляя, в среднем, примерно 78 г/день при приеме эмпаглифлозина 25 мг. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.
Эмпаглифлозин уменьшает как тощаковую, так и постпрандиальную гипергликемию. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функции бета-клеток и инсулина, что способствует низкому риску возможного развития гипогликемии. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции бета-клеток, включая индекс модель для оценки гомеостаза-β (НОМА-β). Кроме того, выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела. Глюкозурия, наблюдаемая при приеме эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать устойчивому и умеренному снижению артериального давления. Глюкозурия, натрийурез и осмотический диурез на фоне приема эмпаглифлозина могут улучшать сердечно-сосудистые исходы.
Метформин
Метформин — бигуанид с гипогликемическим действием, снижающий как базальное, так и постпрандиальное содержание глюкозы в плазме крови. Не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемию.
Метформина гидрохлорид имеет 3 механизма действия:
снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
в мышечной ткани, повышая чувствительность к инсулину, улучшает периферическое усвоение и утилизацию глюкозы;
замедляет всасывание глюкозы в кишечнике.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов известных в настоящее время мембранных переносчиков глюкозы.
В организме человека независимо от воздействия на гликемию метформин оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов, что было установлено в контролируемых клинических исследованиях средней продолжительности и долговременных с применением лекарственного средства в терапевтических дозах: метформин снижает уровень общего холестерина, холестерина в составе ЛПНП и триглицеридов.
Клиническая эффективность и безопасность Неотъемлемой частью лечения диабета 2 типа является как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
Эффективность гипогликемического действия и сердечно-сосудистые исходы оценивались в общей сложности в 9 двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях продолжительностью не менее 24 недель с участием 10366 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в которых в качестве дополнительной терапии к метформину 2950 пациентов получали эмпаглифлозин 10 мг и 3701 — эмпаглифлозин 25 мг. Из них соответственно 266 или 264 пациента принимали эмпаглифлозин 10 мг или 25 мг в качестве дополнительной терапии к метформину и инсулину.
Лечение эмпаглифлозином в комбинации с метформином с/без других противодиабетических средств (пиоглитазон, производное сульфонил мочевины, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4 и инсулин) приводило к клинически значимому снижению гликозилированного гемоглобина НЬА1с и уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, массы тела и систолического и диастолического артериального давления. Применение эмпаглифлозина 25 мг приводило к более высокой доле пациентов, достигших целевого НbА1с (менее 7%), и уменьшению количества пациентов, нуждающихся в экстренной помощи, по сравнению с эмпаглифлозином 10 мг и плацебо. У пациентов в возрасте 75 лет и старше терапия эмпаглифлозином приводила к меньшему снижению НbА1 в цифровом выражении. Большее снижение уровня НЬА1с наблюдалось при более высоком первоначальном уровне НЬА1с. Кроме того, прием эмпаглифлозина дополнительно к стандартному лечению снижал уровень смертности от сердечнососудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием.
Эмпаглифлозин в качестве дополнения к метформину, производному сульфонилмочевины, пиоглитазону
Применение эмпаглифлозина в качестве дополнения к метформину, метформину и производному сульфонилмочевины или метформину и пиоглитазону привело к статистически значимому (р <0,0001) снижению уровня НbА1с и массы тела по сравнению с плацебо. Кроме того, наблюдалось клинически значимое снижение уровня глюкозы натощак, систолического и диастолического артериального давления по сравнению с плацебо.
В двойном слепом плацебо-контролируемом расширении данных исследований снижение уровня НbА1с, массы тела и артериального давления сохранялось до 76 недель.
Эмпаглифлозин в сочетании с метформином у пациентов, не принимавших ранее лекарственные средства
Было проведено исследование с факториальным дизайном продолжительностью
недели для оценки эффективности и безопасности применения эмпаглифлозина у пациентов, не принимавших ранее лекарственные средства. Лечение эмпаглифлозином в сочетании с метформином (5 мг и 500 мг, 5 мг и 1000 мг, 12,5 мг и 500 мг, 12,5 мг и 1000 мг два раза в день) показало статистически значимое улучшение уровня НЬА1с, а также уменьшение уровня глюкозы натощак (по сравнению с отдельными компонентами) и массы тела (по сравнению с метформином).
Эмпаглифлозин у пациентов с неадекватным контролем гликемии на фоне применения метформина и линаглиптина
У пациентов с неадекватным контролем гликемии на фоне применения метформина и линаглиптина в дозе 5 мг лечение эмпаглифлозином 10 мг или 25 мг приводило к статистически достоверному (р <0,0001) снижению НЬА1с и массы тела по сравнению с плацебо. Кроме того, отмечалось клинически значимое снижение уровня глюкозы натощак, систолического и диастолического артериального давления по сравнению с плацебо.
В предопределенной подгруппе пациентов с исходным уровнем НbА1 с большим или равным 8,5% снижение исходного уровня НbА1с через 24 недели составило — 1,3% при применении эмпаглифлозина 10 мг или 25 мг (р <0,0001) по сравнению с плацебо.
Применение эмпаглифлозина в течение 24 месяцев в качестве дополнения к метформину по сравнению с глимепиридом
В сравнительном исследовании эффективности и безопасности эмпаглифлозина 25 мг и глимепирида (до 4 мг/сутки) у пациентов с неадекватным гликемическим контролем на фоне монотерапии метформином ежедневное применение эмпаглифлозина приводило к выраженному снижению уровня НbА1с и клинически значимому снижению уровня гликемии натощак по сравнению с глимепиридом. Ежедневное применение эмпаглифлозина привело к статистически значимому снижению массы тела, систолического и диастолического артериального давления и статистически значимому снижению количества пациентов с гипогликемией по сравнению с глимепиридом (2,5% для эмпаглифлозина, 24,2% для глимепирида, р <0,0001).
Дополнение к инсулинотерапии
Эмпаглифлозин в качестве дополнения к многократному суточному введению инсулина
Эффективность и безопасность эмпаглифлозина в качестве дополнительной терапии к многократному суточному введению инсулина с сопутствующей терапией метформином оценивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 52 недели. В первые 18 недель и последние 12 недель доза инсулина оставалась стабильной, в промежутке между 19 и 40 неделями доза инсулина корректировалась до достижения целевого препрандиального уровня глюкозы <100 мг/дл (5,5 ммоль/л) и постпрандиального уровня глюкозы <140 мг/дл (7,8 ммоль/л).
На 18 неделе исследования зарегистрировано статистически достоверное улучшение показателя НbА1с в группе, получавшей эмпаглифлозин, по сравнению с группой плацебо.
На 52 неделе терапии эмпаглифлозином зарегистрировано статистически достоверное снижение уровня НbА1с и терапии инсулином щадящими дозами по сравнению с плацебо, а также уменьшение уровня гликемии натощак и массы тела.
Эмпаглифлозин в качестве дополнительной терапии к базовой терапии инсулином
Эффективность и безопасность эмпаглифлозина в качестве дополнительной терапии к базовой терапии инсулином с метформином оценивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 78 недель. В первые 18 недель доза инсулина оставалась неизменной, затем корректировалась до достижения уровня гликемии натощак <110 мг/дл в последующие 60 недель.
На 18 неделе эмпаглифлозин показал статистически значимое улучшение показателя НbА1с. Большая часть пациентов, принимавших эмпаглифлозин, с первоначальным уровнем НbА1с ≥7,0% достигала целевого уровня НbА1с <7% по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.
На 78 неделе применение эмпаглифлозина привело к статистически значимому снижению уровня НbА1с и терапии инсулином щадящими дозами по сравнению с плацебо. Кроме того, применение эмпаглифлозина привело к снижению уровня гликемии натощак, массы тела и артериального давления.
Эмпаглифлозин и линаглиптин в качестве дополнения к терапии метформином
В двойном слепом исследовании, проведенном с участием пациентов с неадекватным контролем уровня гликемии, продолжительностью лечения 24 недели с применением различных доз эмпаглифлозина в комбинации с линаглиптином в качестве дополнения к терапии метформином обеспечило статистически значимое (р <0,0001) снижение уровня НbА1с (отклонение от первоначального значения: -1,08% для эмпаглифлозина 10 мг плюс линаглиптин 5 мг, -1,19% для эмпаглифлозина 25 мг плюс линаглиптин 5 мг, -0,70% для линаглиптина 5 мг). По сравнению с линаглиптином 5 мг применение обеих доз эмпаглифлозина в комбинации с линаглиптином 5 мг обеспечило статистически значимое снижение уровня гликемии натощак и артериального давления. Обе дозы продемонстрировали сходное, статистически достоверное снижение массы тела, выраженное в кг и в процентном изменении. При применении комбинации эмпаглифлозина и линаглиптина, по сравнению с терапией линаглиптином, большее количество пациентов с первоначальным уровнем НbА1с ≥7,0% достигли целевого уровня НbА1с <7%. Клинически значимое снижение уровня НbА1с сохранялось в течение 52 недель.
Эмпаглифлозин при двукратном приеме по сравнению с однократным в качестве дополнения к терапии метформином
Эффективность и безопасность эмпаглифлозина при приеме два раза в день по сравнению с приемом один раз в день (суточная доза 10 мг и 25 мг) в качестве дополнительной терапии у пациентов с недостаточным контролем уровня гликемии на фоне монотерапии метформином оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 16 недель. Все режимы лечения с применением эмпаглифлозина привели к значительному снижению уровня НbА1с от первоначального (общее среднее значение — 7,8%) после 16 недель лечения по сравнению с плацебо. Режим применения эмпаглифлозина два раза в день на фоне терапии метформином привел к сопоставимому уменьшению уровня НbА1с по сравнению с режимом один раз в день с терапевтической разницей в уменьшении уровня НbА1с от первоначального к 16 неделе: -0,02% (95% ДИ -0,16; 0,13) для эмпаглифлозина 5 мг два раза в день по сравнению с 10 мг один раз в день, и -0,11% (95% ДИ -0,26; 0,03) для эмпаглифлозина 12,5 мг два раза в день по сравнению с 25 мг один раз в день.
Сердечно-сосудистый исход
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EMPA-REG OUTCOME проводили сравнение между объединенной группой, принимавшей эмпаглифлозин 10 мг или 25 мг, и группой плацебо в качестве дополнения к стандартной терапии для пациентов с сахарным диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Всего лекарственное средство принимали 7020 пациентов (эмпаглифлозин 10 мг: 2345, эмпаглифлозин 25 мг: 2342, плацебо: 2333) в течении в среднем 3,1 года. Средний возраст составил 63 года, средний уровень НЬА1с — 8,1%, мужчин — 71,5%. В начале исследования 74% пациентов получали метформин, 48% — инсулин и 43% — производное сульфонилмочевины. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) в пределах 60-90 мл/мин./1,73 м2 зарегистрирована у, приблизительно, половины пациентов (52,2%), рСКФ 45-60 мл/мин./1,73 м2 — у 17,8% и рСКФ 30-45 мл/мин./1,73м2 — у 7,7%.
На 12 неделе наблюдалось улучшение скорректированного среднего (SE) НЬА1с по сравнению с исходным уровнем на 0,11% (0,02) в группе плацебо, на 0,65% (0,02) и 0,71% (0,02) в группах эмпаглифлозина 10 и 25 мг. После первых 12 недель гликемический контроль был оптимизирован независимо от исследуемого лечения. Поэтому на 94 неделе эффект был ослаблен и скорректированное среднее (SE) улучшилось для НЬА1с на 0,08% (0,02) в группе плацебо, 0,50% (0,02) и 0,55% (0,02) в группах эмпаглифлозина 10 и 25 мг соответственно.
Эмпаглифлозин продемонстрировал лучшие показатели в профилактике первичной комбинированной конечной точки для сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта, по сравнению с плацебо. Эффект лечения был обусловлен значительным снижением смертности от сердечно-сосудистых причин без существенных изменений со стороны нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта. Снижение смертности от сердечно-сосудистых причин было сопоставимо для эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг и подтверждается повышением общей выживаемости.
Эффективность профилактики смертности от сердечно-сосудистых причин не была окончательно установлена у пациентов, принимавших эмпаглифлозин совместно с ингибиторами ДПП-4, или у пациентов негроидной расы, так как количество участников из указанных групп в исследовании EMPA-REG OUTCOME было ограничено.
Сердечная недостаточность, требующая госпитализации
В исследовании EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин снижал риск сердечной недостаточности, требующей госпитализации, по сравнению с плацебо (эмпаглифлозин 2,7%; плацебо 4,1%; ОР (отношение рисков) 0,65, 95% ДИ 0,50, 0,85).
Нефропатия
В исследовании EMPA-REG OUTCOME за время до первого эпизода нефропатии ОР составило 0,61 (95% ДИ 0,53, 0,70) для эмпаглифлозина (12,7%), по сравнению с плацебо (18,8%).
Кроме того, при приеме эмпаглифлозина чаще наблюдалось (ОР 1,82, 95% ДИ 1,40, 2,37) развитие устойчивой норма- или микро-альбуминурии (49,7%) у пациентов с первоначальной макро-альбуминурией, по сравнению с плацебо (28,8%).
Уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи
Лечение эмпаглифлозином в качестве дополнительной терапии к метформину или метформину и производному сульфонилмочевины привело к клинически значимому снижению уровня гликемии через 2 часа после приема пищи (тест на толерантность к приему пищи) на 24 неделе (при добавлении к метформину: плацебо: +5,9 мг/дл, эмпаглифлозин 10 мг: -46,0 мг/дл, эмпаглифлозин 25 мг: -44,6 мг/дл; при добавлении к метформину и производному сульфонилмочевины: плацебо: -2,3 мг/дл, эмпаглифлозин 10 мг: -35,7 мг/дл, эмпаглифлозин 25 мг: -36,6 мг/дл).
Пациенты с высоким первоначальным уровнем НbА1с ≥9%
В анализе пациентов с предварительно заданными параметрами с первоначальным уровнем НbА1с ≥9% терапия эмпаглифлозином 10 мг или 25 мг дополнительно к терапии метформином привела к статистически достоверному снижению уровня НbА1с на 24 неделе лечения (скорректированное среднее отклонение от первоначального значения составило -1,49% для эмпаглифлозина 25 мг, -1,40% для эмпаглифлозина 10 мг, и -0,44% для плацебо).
Масса тела
В объединенном анализе 4 плацебо-контролируемых исследований с предварительно заданными параметрами лечение эмпаглифлозином (68% пациентов принимали метформин в качестве базовой терапии) привело к снижению массы тела (-2,04 кг для эмпаглифлозина 10 мг, -2,26 кг для эмпаглифлозина 25 мг и -0,24 кг для плацебо) на 24 неделе, что сохранялось до 52 недели (-1,96 кг для эмпаглифлозина 10 мг, -2,25 кг для эмпаглифлозина 25 мг, и -0,16 кг для плацебо).
Артериальное давление
Эффективность и безопасность эмпаглифлозина оценивалась в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании продолжительностью 12 недель у пациентов с сахарным диабетов 2 типа и высоким артериальным давлением при применении различных антидиабетических препаратов и до 2 антигипертензивных средств. Лечение эмпаглифлозином один раз в день привело к статистически достоверному улучшению уровня НbА1с и среднего систолического и диастолического артериального давления в течение 24 часов, что определялось методом амбулаторного контроля артериального давления. Лечение эмпаглифлозином обеспечивало уменьшение САД и ДАД в положении сидя.
В объединенном анализе 4 плацебо-контролируемых исследований с предварительно заданными параметрами лечение эмпаглифлозином (68% пациентов принимали метформин в качестве базовой терапии) привело к снижению систолического артериального давления (эмпаглифлозин 10 мг: -3,9 мм рт. ст.; эмпаглифлозин 25 мг: -4,3 мм рт.ст.) по сравнению с плацебо (-0,5 мм рт. ст.) и диастолического артериального давления (эмпаглифлозин 10 мг: -1,8 мм рт. ст. эмпаглифлозин 25 мг: -2,0 мм рт. ст.) по сравнению с плацебо (-0,5 мм рт. ст.) на 24 неделе, что сохранялось до 52-й недели.
Метформин
В проспективном рандомизированном исследовании (UKPDS) установлено долгосрочное преимущество интенсивного контроля глюкозы в крови при сахарном диабете 2 типа. Анализ результатов для пациентов с избыточной массой тела, получавших метформин после недостаточного контроля гликемии только с помощью диеты показал:
достоверное снижение абсолютного риска любого связанного с диабетом осложнения в группе метформина (29,8 событий/1000 пациенто-лет) по сравнению с терапией только диетой (43,3 события/1000 пациенто-лет) (р = 0,0023), и по сравнению с комбинированной группой монотерапии производным сульфонил мочевины или инсулином (40,1 события/1000 пациенто-лет) (р = 0,0034),
достоверное уменьшение абсолютного риска любой смертности, связанной с диабетом: метформин — 7,5 события/1000 пациенто-лет, терапия только диетой — 12,7 события/1000 пациенто-лет (р = 0,017),
достоверное уменьшение абсолютного риска общей смертности: для метформина — 13,5 события/1000 пациенто-лет, в сравнении с терапией только диетой -20,6 события/1000 пациенто-лет, (р = 0,011), и в сравнении с комбинированной группой монотерапии производным сульфонилмочевины или инсулином — 18,9 события/1000 пациенто-лет (р = 0,021),
достоверное уменьшение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: для метформина — 11 событий/1000 пациенто-лет, в сравнении с терапией только диетой — 18 событий/1000 пациенто-лет (р = 0,01).
Фармакокинетика
СИНДЖАРДИ
Результаты исследований биоэквивалентности, проводившихся с участием здоровых добровольцев, показали, что СИНДЖАРДИ (эмпаглифлозин/ метформина гидрохлорид) таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг/850 мг, 5 мг/1000 мг, 12,5 мг/850 мг и 12,5 мг/1000 мг являются биоэквивалентными применяемым одновременно отдельным таблеткам эмпаглифлозина и метформина в соответствующих дозах.
Применение эмпаглифлозина 12,5 мг/метформина 1000 мг после еды приводило к снижению AUC на 9% и снижению Сmах эмпаглифлозина на 28% по сравнению с приемом препарата натощак. Величина AUC метформина, принимавшегося после еды, уменьшалась на 12%, а значение Сmах уменьшалось на 26% по сравнению с приемом натощак. Наблюдавшееся влияние пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина и метформина не считается клинически значимым. Однако, поскольку метформин рекомендуется принимать вместе с пищей, СИНДЖАРДИ также предлагается принимать во время еды.
Приведенные ниже данные отражают фармакокинетические свойства отдельных действующих веществ лекарственного препарата СИНДЖАРДИ.
Эмпаглифлозин
Всасывание
Фармакокинетика эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После перорального применения эмпаглифлозин быстро всасывался, максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме крови tmах достигалась через 1,5 часа. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы, с фазой быстрого распределения и относительно медленной терминальной фазой. В период равновесной концентрации AUC и Сmах в плазме составляли 1870 нмоль*ч/л и 259 нмоль/л соответственно для эмпаглифлозина 10 мг и 4740 нмоль*ч/л и 687 нмоль/л соответственно для эмпаглифлозина 25 мг один раз в день. Системное воздействие эмпаглифлозина пропорционально зависело от дозы. Фармакокинетические параметры при однократном приеме и в равновесном состоянии были сходны, что позволяет предположить линейность фармакокинетики эмпаглифлозина относительно времени. Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа была в целом аналогичной.
У здоровых испытуемых фармакокинетика эмпаглифлозина в дозе 5 мг, применяемой два раза в день, и эмпаглифлозина в дозе 10 мг, применяемой один раз в день, была сопоставима. Общая экспозиция (AUCss) эмпаглифлозина за 24- часовой период в случае приема препарата в дозе 5 мг два раза в день и в дозе 10 мг один раз в день была сходной. Как и ожидалось, величина Сmах эмпаглифлозина, принимавшегося в дозе 5 мг два раза в день, была ниже при сравнении с Сmах эмпаглифлозина, принимавшегося в дозе 10 мг один раз в день, однако в первом случае базальные концентрации эмпаглифлозина в плазме (Cmin) были более высокими.
Прием эмпаглифлозина 25 мг после приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жира привело к незначительному снижению экспозиции; AUC сократилась примерно на 16%, а Сmах примерно на 37% по сравнению с приемом натощак. Наблюдаемый эффект влияния пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина не считается клинически значимым, эмпаглифлозин может назначаться независимо от приема пищи. Сходные результаты наблюдались при приеме СИНДЖАРДИ с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира.
Распределение
Кажущийся объем распределения в период равновесной концентрации в плазме крови составлял примерно 73,8 л, что основывается на популяционном анализе фармакокинетики. После перорального применения здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [14С] распределение среди эритроцитов составляло примерно 37%, а связывание с белками плазмы составляло 86%.
Биотрансформация
В плазме человека не обнаружено основных метаболитов эмпаглифлозина, что определено на не менее 10% от общего количества препарат-связанного материала. Наиболее распространенными метаболитами являются три конъюгата с глюкуроновой кислотой (2-, 3- и 6-О-глюкуронид). Исследования in vitro показали, что основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека — глюкуронидация с участием уридин-5-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.
Выведение
Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа период полувыведения в терминальной фазе составлял примерно 12,4 часа, а клиренс после перорального применения составлял 10,6 л/час. Межсубъектная и остаточная вариабельность для перорального эмпаглифлозина составляла 39,1% и 35,8% соответственно. При применении один раз в день равновесная концентрация эмпаглифлозина в плазме достигалась при приеме пятой дозы. В стационарном состоянии в зависимости от периода полураспада наблюдалось накопление эмпаглифлозина до 22% по отношению к AUC плазмы. После перорального применения меченого эмпаглифлозина [14С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 96% дозы (через кишечник 41% и почками 54%). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Нарушение функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести (КК (клиренс креатинина) <30 -<90 мл/мин.) и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 18%, 20%, 66% и 48% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени тяжести максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения КК, что приводило к увеличению воздействия препарата.
Нарушения функции печени
У пациентов с небольшими, умеренными и выраженными нарушениями функции печени (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 23%, 47% и 75%, а значения Сmах, соответственно, примерно на 4%, 23% и 48% (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).
Индекс массы тела
Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния индекса массы тела на фармакокинетику эмпаглифлозина. В этом анализе рассчитанное значение AUC было на 5,82%, 10,4% и 17,3% ниже у пациентов с ИМТ 30, 35 и 45 кг/м2, соответственно, по сравнению с пациентами с индексом массы тела 25 кг/м2.
Пол
Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния пола пациента на фармакокинетику эмпаглифлозина.
Раса
При проведении популяционного фармакокинетического анализа рассчитанное значение AUC было на 13,5% выше у пациентов азиатской расы с индексом массы тела 25 кг/м2 по сравнению с пациентами неазиатской расы с индексом массы тела 25 кг/м2.
Пациенты пожилого возраста
Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику эмпаглифлозина.
Дети
В педиатрическом исследовании I фазы изучали фармакокинетику и фармакодинамику эмпаглифлозина (5 мг, 10 мг и 25 мг) у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет с сахарным диабетом 2-го типа. Наблюдаемые фармакокинетические и фармакодинамические результаты соответствовали тем, которые были зарегистрированы у взрослых пациентов.
Метформин
Всасывание
После перорального приема метформина tmах достигается через 2,5 часа. У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида после его приема в таблетках 500 мг или 850 мг составляет примерно 50-60%. После перорального приема препарата неабсорбированная фракция, определяющаяся в кале, составляла 20-30%.
После перорального приема метформина гидрохлорида всасывание было неполным и характеризовалось насыщаемостью. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина гидрохлорида нелинейная. При использовании рекомендуемых доз и режима дозирования метформина равновесные концентрации в плазме крови достигаются в течение 24-48 часов и, как правило, составляют менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальная концентрация метформина в плазме крови (Сmах) не превышала 5 мкг/мл, даже при приеме максимальных доз лекарственного средства.
Пища уменьшает степень всасывания метформина и несколько замедляет скорость абсорбции. После применения препарата в дозе 850 мг максимальная концентрация в плазме была на 40% ниже, AUC — на 25% меньше, а время достижения максимальной концентрации в плазме крови увеличивалось на 35 минут. Клиническая значимость снижения этих показателей неизвестна.
Распределение
Связывание метформина с белками плазмы крови незначительное. Метформин связывается с эритроцитами. Максимальная концентрация препарата в крови ниже, чем в плазме, и достигается примерно одновременно. Предполагается, что эритроциты являются вторичным компартментом распределения препарата. Средний объем распределения (Vd) варьировался от 63 до 276 л.
Биотрансформация
Метформин выводится с мочой в неизмененном виде, у человека метаболиты не выявлены.
Выведение
Почечный клиренс метформина превышает 400 мл/мин., что указывает на выведение препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема препарата кажущийся конечный период полувыведения составляет около 6,5 часов.
В случае нарушения функции почек почечный клиренс препарата уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, поэтому период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению концентрации метформина в плазме крови.
Особые группы пациентов
Дети
Исследование действия однократной дозы: после однократного применения метформина в дозе 500 мг у детей профиль фармакокинетики был схож с соответствующими показателями у здоровых взрослых.
Исследование действия многократных доз: было проведено только одно исследование. После повторного приема 500 мг два раза в день в течение 7 дней у детей с сахарным диабетом максимальная концентрация в плазме (Сmах) и системное воздействие (AUC0-t) были примерно на 33% и 40% меньше, чем у взрослых пациентов с сахарным диабетом, которые получали метформин в дозе 500 мг два раза в день в течение 14 дней. Поскольку доза препарата подбирается индивидуально в зависимости от степени контроля гликемии, эти данные имеют ограниченную клиническую значимость.
Показания к применению
СИНДЖАРДИ показан взрослым пациентам с сахарным диабетом 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям:
при недостаточном контроле уровня гликемии при применении метформина в максимальных переносимых дозах;
при недостаточном контроле уровня гликемии при применении метформина в комбинации с другими гипогликемическими лекарственными средствами;
при приеме комбинации эмпаглифлозина и метформина в виде отдельных таблеток.
Результаты исследований по применению комбинаций лекарственных средств, эффектам на гликемический контроль и сердечно-сосудистые заболевания, а также исследуемые популяции см. в разделах «Фармакодинамика», «Меры предосторожности» и «