Инструкция
Основные физико-химические свойства
прозрачная слегка желтоватая жидкость.
Состав
1 мл раствора содержит фторурацила 50 мг в качестве действующего вещества;
вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций.
Фармакотерапевтическая группа
Антинеопластические средства. Антиметаболиты.
Код АТС L01BC02.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Фторурацил относится к структурным аналогам урацила, который является компонентом рибонуклеиновой кислоты. Обладает противоопухолевой активностью как антиметаболит нуклеинового обмена.
После внутриклеточной конверсии в активный дезоксинуклеотид, фторурацил вмешивается в синтез ДНК, блокируя превращение деосиуридиловой кислоты в тимидиловую вследствие угнетения активности клеточного фермента тимидилатсинтетазы. Фторурацил может также вмешиваться в синтез РНК.
Фармакокинетика
Легко проходит через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер, и распределяется в тканях (опухоли, костный мозг, печень) и жидкостях организма (спинномозговая, внеклеточная).
После внутривенного введения фторурацил выводится из крови в течение 3 часов. После конверсии в нуклеотид преимущественно поглощается активно делящимися тканями и опухолями. Скорость выведения из плазмы зависит от дозы. После однократного внутривенного введения фторурацила около 15% дозы выводится в неизменном виде с мочой в течение 6 часов; более 90% этого количества выводится из организма в течение первого часа. Остальная часть метаболизируется в печени до неактивных метаболитов обычными для урацила механизмами. Нарушение функции печени может привести к замедлению метаболизма фторурацила и может потребоваться коррекция дозы.
Показания к применению
Применяется для лечения ряда злокачественных опухолей и состояний:
при метастатическом колоректальном раке;
в качестве адъювантной терапии при раке толстой и прямой кишки;
при прогрессирующем раке желудка;
при прогрессирующем раке поджелудочной железы;
при распространенном раке пищевода;
при прогрессирующем или метастатическом раке молочной железы;
в качестве адъювантной терапии у пациентов с операбельным первичным инвазивным раком молочной железы;
при неоперабельной местно-распространенной плоскоклеточной карциноме головы и шеи у пациентов, которым предварительно не проводилось лечение;
местной рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциноме головы и шеи.
Способ применения и дозы
Фторолек следует применять только под наблюдением квалифицированного врача с большим опытом работы с цитотоксическими препаратами. Во время лечения необходимо тщательно и часто контролировать состояние пациента. Перед каждым курсом лечения требуется оценить соотношение риск/польза для конкретного пациента. Фторурацил входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, поэтому при назначении препарата следует руководствоваться национальными и международными рекомендациями. Фторолек следует вводить путем внутривенных болюсных инъекций, внутривенных инфузий, или в виде длительной инфузии в течение нескольких дней.
Внутривенное введение
Фторолек следует разводить только 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы. Фторолек нельзя смешивать с другими препаратами в одном инфузионном растворе. Доза и схема лечения зависят от выбранного режима терапии, показания, общего состояния пациента и предыдущего лечения. Схемы лечения варьируют в зависимости от комбинации фторурацила с другими цитотоксическими средствами или от доз одновременно используемой фолиновой кислоты.
Количество необходимых курсов терапии должен определять врач, руководствуясь соответствующими стандартами и протоколами лечения, необходимо также принимать во внимание переносимость препарата Фторолек у отдельных пациентов.
Начинать лечение необходимо в условиях стационара.
Снижение дозы рекомендуется больным в следующих случаях:
Кахексия.
Тяжелая хирургическая операция в предшествующие 30 дней.
Нарушение функции костного мозга.
Нарушение функции печени или почек.
У взрослых и пожилых пациентов перед введением дозы каждый раз необходимо мониторировать гематологические показатели (количество тромбоцитов, лейкоцитов, гранулоцитов), желудочно-кишечную токсичность (стоматит, диарея, желудочно-кишечные кровотечения), неврологическую токсичность. В случае необходимости доза Фторолека может быть снижена или препарат отменен.
Необходимость коррекции дозы или прекращения приема лекарственного средства зависит от появления нежелательных эффектов. Гематологическая токсичность, а именно: снижение количества лейкоцитов до уровня ≤3500/мм3, а тромбоцитов — ≤100000/мм3, может потребовать прекращения лечения. Решение о возобновлении лечения должно приниматься врачом в зависимости от клинической ситуации.
Колоректальный рак
Фторолек назначается для лечения рака толстой и прямой кишки во многих схемах лечения. Предпочтительно использовать фторурацил в комбинации с фолиновой кислотой. Часто применяются схемы лечения, комбинирующие фторурацил и фолиновую кислоту с другими химиотерапевтическими препаратами, такими как иринотекан, оксалиплатин, или с обоими иринотеканом и оксалиплатином.
Как правило, используемый режим дозирования варьирует в пределах 200-600 мг/м2 поверхности тела. Доза также зависит от способа введения: внутривенно болюсно или в виде длительной внутривенной инфузии. Схема лечения варьирует в зависимости от режима химиотерапии, поэтому дозы фторурацила могут повторяться еженедельно, дважды в месяц или ежемесячно.
Количество курсов варьирует в зависимости от используемых схем лечения, а также от клинического решения, основанного на успехе лечения и переносимости препарата.
Рак молочной железы
Для лечения рака молочной железы фторурацил используют в химиотерапевтических режимах в комбинации с метотрексатом и циклофосфамидом, или с эпирубицином и циклофосфамидом, или метотрексатом и лейковорином. Обычная доза составляет 500-600 мг/м2 поверхности тела в виде внутривенной болюсной инъекции и повторяется каждые 3-4 недели в случае необходимости. Адъювантная терапия первичного инвазивного рака молочной железы, как правило, продолжается 6 курсов.
Рак желудка и рак пищеводного сфинктера
В настоящее время рекомендуется перйоперационная химиотерапия фторурацилом в комбинации с эпирубицином и цисплатином. Доза Фторолека – 200 мг/м2 поверхности тела в день в виде длительной внутривенной инфузии в течение 3 недель. Рекомендуется прохождение 6 курсов, но это зависит от успеха лечения и переносимости препарата пациентом.
Рак пищевода
Фторурацил обычно используют в комбинации с цисплатином, или цисплатином и эпирубицином; или эпирубицином и оксалиплатином. Доза фторурацила варьирует в пределах 200-1000 мг/м2 поверхности тела в день в виде длительной внутривенной инфузии в течение нескольких дней и повторяется циклически в зависимости от режима лечения.
При раковых образованиях нижней части пищевода обычно рекомендуется периоперативная химиотерапия комбинацией эпирубицина, цисплатина и фторурацила. Рекомендуемая доза фторурацила — 200 мг/м2 поверхности тела в день в виде длительной внутривенной инфузии в течение 3 недель, и повторяется циклически.
При назначении фторурацила/цисплатина в сочетании с лучевой терапией необходимо обратиться к соответствующей литературе.
Рак поджелудочной железы
Предпочтительно использовать фторурацил в сочетании с фолиновой кислотой или гемцитабином.
Доза составляет 200-500 мг/м2 поверхности тела в день в виде внутривенной болюсной инъекции или внутривенной инфузии, в зависимости от схемы, и повторяется циклически.
Рак головы и шеи
Фторурацил предпочтительно использовать в сочетании с цисплатином или карбоплатином. Доза варьирует в пределах 600-1200 мг/м2 поверхности тела в день в виде длительной внутривенной инфузии в течение нескольких дней и повторяется циклически в зависимости от режима.
При назначении фторурацила/цисплатина или карбоплатина в сочетании с лучевой терапией следует обратиться к соответствующей литературе.
Особые группы пациентов
Почечная и печеночная недостаточность
Рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью, может потребоваться уменьшение дозы.
Дети
Фторолек не рекомендуется для применения у детей из-за недостатка данных по безопасности и эффективности.
Пожилые пациенты
Пожилым пациентам коррекция дозы не требуется.
Побочное действие
Побочные реакции, перечисленные ниже, классифицированы в зависимости от частоты встречаемости:
Очень часто (≥1/10)
Часто (≥1/100-<1/10)
Нечасто (≥1/1000 — <1/100)
Редко (≥1/10000 — <1/1000)
Очень редко (<1/10000)
Не известно (не может быть оценена по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии:
Очень часто: инфекции.
Нечасто: сепсис.
Со стороны крови и лимфатической системы:
Очень часто: миелосупрессия (начало: 7-10 день, пик: 9-14 день, восстановление: 21-28 день), нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, анемия и панцитопения.
Со стороны иммунной системы:
Очень часто: бронхоспазм, иммуносупрессия с повышенным риском инфицирования.
Редко: генерализованные аллергические реакции, анафилактические реакции.
Со стороны эндокринной системы:
Редко: повышение уровня общего тироксина (Т4) и общего трийодтиронина (Т3) в сыворотке.
Со стороны метаболизма и питания:
Очень часто: гиперурикемия.
Психические расстройства:
Редко: спутанность сознания.
Со стороны нервной системы:
Редко: нистагм, головная боль, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидальные симптомы, эйфория, сонливость.
Очень редко: симптомы лейкоэнцефалопатии, включая атаксию, острый мозжечковый синдром, дизартрию, дезориентацию, миастению, афазию, судороги или кому у пациентов, получающих высокие дозы фторурацила и у пациентов с недостаточностью дигидропиримидин дегидрогеназы, почечной недостаточностью.
Не известно: периферическая нейропатия.
Со стороны органов зрения:
Редко: слезотечение, нечеткость зрения, глазодвигательные расстройства, неврит зрительного нерва, диплопия, снижение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит, блефарит, эктропион, дакриостеноз.
Со стороны сердца:
Очень часто: ишемические изменения на ЭКГ.
Часто: боль в груди.
Редко: аритмия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, кардиогенный шок.
Очень редко: остановка сердца, внезапная сердечная смерть.
Кардиотоксические реакции происходят в основном во время или в течение нескольких часов после первого цикла лечения. Существует повышенный риск кардиотоксичности у пациентов с предшествующей ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией.
Со стороны сосудов:
Редко: церебральная, кишечная и периферическая ишемия, синдром Рейно, тромбофлебит, тромбоэмболия, артериальная гипотензия, расширение вен, васкулит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто: воспаление слизистой оболочки (стоматит, эзофагит, фарингит, проктит), снижение аппетита, нарушение вкусовых ощущений, анорексия, диарея, тошнота, рвота.
Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта являются очень распространенными и могут быть опасными для жизни.
Редко: обезвоживание, сепсис, желудочно-кишечные изъязвления и кровотечения.
Со стороны печени и желчно-выводящих путей:
Редко: повреждения клеток печени.
Очень редко: некроз печени (случаи со смертельным исходом), склероз желчевыводящих путей, холецистит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
Очень часто: алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, гиперемии и отеков).
Редко: дерматит, гиперпигментация или депигментация в виде полос вблизи вен, изменения ногтей, выпадение ногтей, сухость и трещины кожи, эрозии, эритема, макулопапулезная сыпь, крапивница, зуд, фотосенсибилизация, телеангиэктазия.
Со стороны репродуктивной системы:
Редко: нарушения сперматогенеза и овуляции.
Общие нарушения и нарушения в месте введения:
Очень часто: замедленное заживление ран, носовые кровотечения, усталость, общая слабость, недостаток энергии.
Неизвестно: лихорадка.
В случае появления перечисленных реакций, а также реакции, не упомянутой в инструкции по применению, необходимо обратиться к врачу.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к фторурацилу или другим компонентам препарата.
Истощение или угнетение костного мозга после лучевой терапии или после лечения другими противоопухолевыми препаратами.
Не применяют для лечения доброкачественных опухолей.
Одновременное применение с бривудином, соривудином или их аналогами — мощными ингибиторами фермента дигидропиримидин дегидрогеназы, который разрушает фторурацил. Тяжелые ослабленные пациенты.
Пациенты гомозиготные по дигидропиримидин дегидрогеназе.
Значительные отклонения количества форменных элементов крови.
Кровотечения.
Стоматиты, язвы слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.
Тяжелая диарея.
Тяжелые нарушения функции печени и/или почек.
Тяжелые инфекционные заболевания (например, опоясывающий лишай, ветряная оспа).
Уровень билирубина в плазме крови > 85 мкмоль/л.
В период лечения фторурацилом необходимо избегать активной вакцинации.
Препарат абсолютно противопоказан в период беременности и кормления грудью.
Передозировка
Симптомы и признаки передозировки подобны побочным реакциям, но более выраженные. Могут возникнуть тошнота, рвота, диарея, желудочно-кишечные изъязвления и кровотечения, угнетение функции костного мозга (включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз).
Лечение состоит в прекращении введения фторурацила и проведении симптоматической терапии. Специфического антидота не существует. Пациентам необходимо контролировать показатели крови в течение 4 недель.
Меры предосторожности
Особые меры безопасности
Следует соблюдать необходимые правила использования и утилизации препарата. Разведение фторурацила должен проводить обученный персонал в специально оборудованном месте (в специальных шкафах с вытяжкой) с использованием защитной одежды (одноразовых перчаток, защитных очков, масок), соблюдением мер предосторожности при приготовлении инъекционных растворов и уничтожении игл, шприцев, флаконов и остатка неиспользованного препарата.
Необходимо избегать попадания растворов фторурацила на кожу и слизистые оболочки. Если это случилось, их тщательно промывают водой с мылом. При попадании растворов фторурацила в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться за медицинской помощью.
Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.
Особенности применения
Лечение препаратом Фторолек следует проводить под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения мощных метаболитов. Начинать лечение фторурацилом необходимо в условиях стационара.
При адекватном лечении фторурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно наблюдается в период между седьмым и четырнадцатым днями первого курса терапии, но иногда минимум может наблюдаться и через 20 дней. Количество лейкоцитов обычно нормализуется на тридцатый день.
Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекращать лечение при снижении числа тромбоцитов до уровня <100000/мм3, а лейкоцитов - <3500/мм3. При уменьшении количества лейкоцитов ниже 2000/мм3, особенно при наличии гранулоцитопении, рекомендуется госпитализировать пациентов в больничный изолятор и принять меры для предотвращения развития системных инфекций.
Лечение также необходимо прекращать при появлении первых признаков стоматита или язв ротовой полости, тяжелой диареи, язв желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечного кровотечения, а также при кровотечениях и кровоизлияниях любой локализации.
Фторурацил имеет узкий «коридор безопасности» — разница между терапевтическими и токсическими дозами небольшая. Маловероятно, что можно достичь терапевтического эффекта без некоторого токсического действия, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов и подбирать дозы.
Фторурацил необходимо с осторожностью назначать больным с нарушениями функции почек или печени, а также желтухой. Осторожность также необходима при лечении пациентов, у которых во время предыдущих курсов терапии возникала боль в груди, а также больным с кардиологическими заболеваниями в анамнезе. В случае тяжелых кардиотоксических эффектов лечение фторурацилом необходимо прекратить. Фторурацил может оказывать токсическое действие на сердце даже тех пациентов, у которых отсутствуют проявления заболеваний сердца в анамнезе.
Особая осторожность необходима при лечении пациентов групп высокого риска (получивших высокие дозы облучения органов таза, алкилирующие препараты, а также пациентов, перенесших адреналэктомию или гипофизэктомию).
Были сообщения об увеличении токсических эффектов у больных с дефицитом фермента дигидропиримидин дегидрогеназы.
Фермент дигидропиримидин дегидрогеназа (ДПД) играет важную роль в метаболизме фторурацила. Аналоги нуклеозидов, такие как бривудин и соривудин, могут привести к резкому повышению в плазме крови концентрации фторурацила или других фторпиримидинов и, тем самым, соответственно повысить токсичность. По этой причине необходимо соблюдать не менее 4-недельный интервал между приемом фторурацила и бривудина, соривудина и их аналогов. В случае случайного применения бривудина пациентам, которые лечатся фторурацилом, необходимо принять эффективные меры, чтобы уменьшить токсичность фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все мероприятия следует направить на предотвращение системных инфекций и дегидратации.
В случае необходимости проводят исследование активности фермента ДПД до начала проведения терапии с применением 5-фторпиримидинов.
За пациентами, принимающими фенитоин одновременно с фторурацилом, следует установить регулярное наблюдение, поскольку существует риск возможного повышения фенитоина в плазме крови.
Пациентам, получающим фторурацил, нельзя проводить вакцинацию живыми вакцинами из-за возможности возникновения тяжелых или смертельных инфекций. Следует избегать контакта с людьми, которые недавно получили полиомиелитную вакцину или другие живые вакцины.
Не рекомендуется длительное пребывание на солнце из-за риска фотосенсибилизации.
При сочетании препарата с фолиновой кислотой токсичность фторурацила может возрастать. В случае проявления лейкопении, мукозита, стоматита, диареи дозу препарата необходимо снизить. В случае возникновения тяжелой желудочно-кишечной токсичности (в частности, стоматит, диарея) фторурацил и фолиновую кислоту необходимо отменить и назначить поддерживающую терапию. Пациентов необходимо проинформировать о необходимости немедленно сообщить своему лечащему врачу о возникновении стоматита или диареи (жидкий стул 2 раза в день).
Особое внимание следует уделять при лечении пожилых или ослабленных пациентов, так как эти больные подвергаются повышенному риску тяжелой токсичности.
Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения фторурацилом и в течение 6 месяцев после окончания терапии.
Фторолек содержит 7,69 ммоль (176,8 мг) натрия в максимальной суточной дозе (600 мг/м2). Это следует принимать во внимание для пациентов, находящихся на контролируемой диете натрия.
Инструкции для персонала
Набирать раствор из флакона необходимо непосредственно перед применением.
Если в результате охлаждения в препарате образовался осадок, его растворяют путем нагревания до 60°C и интенсивного взбалтывания. Перед применением препарат охлаждают до температуры тела. Если осадок растворится и раствор станет прозрачным, препарат годен к применению.
Применение в период беременности или кормления грудью
Фторурацил нельзя применять во время беременности. Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения фторурацилом и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Если беременность наступила во время приема препарата, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода и рекомендована генетическая консультация.
Терапия фторурацилом может вызвать необратимое бесплодие, поэтому мужчинам, которые в будущем желают стать родителями, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения препаратом.
Нет данных о проникновении фторурацила в грудное молоко, поэтому на время лечения необходимо прекратить кормление грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами
Нет данных о влиянии фторурацила на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Фторурацил может вызывать побочные эффекты, такие как тошнота и рвота. Препарат может негативно влиять на нервную систему и вызывать зрительные нарушения, которые могут помешать управлению автотранспортом или работе с механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Было отмечено биохимическое влияние различных агентов на антиопухолевую эффективность или токсичность фторурацила. Общие препараты, включая метотрексат, метронидазол, лейковорин, аллопуринол и циметидин, могут влиять на доступность активного вещества. Для достижения максимальной эффективности при комбинированном применении фторурацила с метотрексатом последний следует применить за 24 часа до введения фторурацила, а не наоборот. При комбинации фторурацила с препаратами, которые имеют миелосупрессивные свойства, а также при одновременной лучевой терапии или лучевой терапии, которая проводилась раньше, требуется коррекция дозы фторурацила. Фторурацил может способствовать повышению кардиотоксичности препаратов антрациклинового ряда. Аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды не следует принимать перед или во время лечения фторурацилом. Аллопуринол снижает токсичность и эффективность фторурацила. Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин, изониазид могут повышать активность фторурацила. После длительного лечения фторурацилом в сочетании с митомицином наблюдается гемолитический уремический синдром. Во время лечения фторурацилом нельзя проводить вакцинацию живыми вакцинами, это касается также лиц, контактирующих с пациентами. Препарат усиливает действие седативных препаратов, алкоголя. Винорелбин в сочетании с фторурацилом может вызвать воспаление слизистых оболочек.
Эффективность и токсичность терапии увеличивается при использовании фторурацила с интерфероном альфа или фолиновой кислотой.
Следует избегать сочетания фторурацила с клозапином из-за повышенного риска агранулоцитоза.
Отмечалось повышение протромбинового времени и МНО у некоторых пациентов, стабилизированных терапией варфарином, после начала лечения фторурацилом.
Сообщалось об увеличении числа случаев инфаркта мозга у больных раком ротоглотки, получавших фторурацил и цисплатин.
У пациентов получающих циклофосфамид, метотрексат и фторурацил добавление тиазидных диуретиков привело к более выраженному снижению количества гранулоцитов, в сравнении с пациентами, не получавшими тиазиды.
Гепатотоксичность (увеличение щелочных фосфатаз, трансаминаз или билирубина) обычно наблюдается у пациентов получающих фторурацил в сочетании с левамизолом.
У пациентов с раком молочной железы при проведении комбинированной терапии циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном сообщалось об увеличении риска тромбоэмболических осложнений.
Несовместимость
Несовместим с кальция фолинатом, карбоплатином, цисплатином, цитарабином, диазепамом, доксорубицином, дроперидолом, филграстимом, нитратом галлия, метотрексатом, метоклопрамидом, морфием, ондансетроном, с продуктами для парентерального питания, винорелбином, другими антрациклинами. Фторолек нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре от 15 °C до 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте. При хранении препарата при более низких температурах возможно выпадение осадка. В этом случае флакон следует нагреть до температуры 60 °C при энергичном встряхивании, после чего препарат необходимо охладить до температуры 35 °C. Если осадок растворится и раствор станет прозрачным, препарат годен к применению.
Срок годности
2 года.
Условия отпуска
По рецепту.
Упаковка
По 10 мл во флаконы из окрашенного стекла, укупоренные пробками резиновыми и закатанные алюминиевыми колпачками или колпачками комбинированными из алюминия и пластмассы. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению вкладывают в пачку. Допускается упаковка по 10 пачек с флаконами по 10 мл в пленку.
Производитель
ПАО «ФАРМСТАНДАРТ-БИОЛЕК».
Адрес. 61070, Украина, г. Харьков, Померки.