Инструкция по применению Флузол (капсулы): описание, состав, ФТГ, МНН

Состав

1 капсула содержит:

Активный ингредиент: флуконазол, 150 мг.

Вспомогательные ингредиенты: крахмал, лактоза, магния стеарат, тальк.

Капсула: желатин, натрия лаурилсульфат, апельсиновый желтый (Е ПО), титана диоксид (Б 171), метилпарабен, пропилпарабен, бриллиантовый голубой (Е 133), пунцовый 4R (Е 124). 

Описание

Твердые желатиновые капсулы размером 1, с крышечкой черного цвета и корпусом оранжевого цвета, содержимое капсулы — порошок белого цвета. 

Фармакологическое действие

Противогрибковое средство. Ингибирует активность грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450; останавливает превращение ланоетерола грибковой клетки в мембранный липид эргостерол. В результате этого увеличивается проницаемость клеточной мембраны, нарушается ее рост и репликация.

Активен при оппортунистических мржозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз на фоне подавленного иммунитета), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum

spp. и Trichophyton spp; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulation при нормальном или подавленном иммунитете. Флуконазол, являясь высоко избирательным для цитохрома Р450 грибков, не угнетает эти энзимы в органах человека; в наименьшей степени ингибирует зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом). 

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте (пища не влияет на скорость всасывания), биодоступность — 90%.

Время достижения максимальной концентрации (С_|ШЛ) после приема внутрь, натощак 150 мг — 0.5-1.5 ч. Концентрация в плазме находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы.

Равновесная концентрация достигается к 4-5 дню приема. Связь с белками — 11-12%.

Метаболизм

Хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. При грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 80% от таковой в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и в роговом слое (селективное накопление) достигаются концентрации, превышающие сывороточные.

После приема внутрь 150 мг на 7 день концентрация в роговом слое дермы — 23.4 мкг/г, а через неделю после приема второй дозы — 7.1 мкг/г; концентрация в ногтях после 4 мес применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю — 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г — в пораженных ногтях.

Выведение

Период полувыведения (Тш) — 30 ч. Выводится преимущественно почками (80% — в неизмененном виде, 11% — в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК).

Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратно пропорциональная зависимость между T_i/2 и КК. После гемодиализа в течение 3 ч концентрация в плазме крови флуконазола снижается на 50%. 

Показания к применению

— криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции ( легкие, кожа и др.), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии ( в т, ч, у больных СПИДом, при трансплантации органов); препарат может использоваться в качестве средства поддерживающей терапии для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИДом;

— генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций ( инфекции брюшины, эцдокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение может проводиться у больных злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, проходящих курс цитостатической или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;

— кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта и глотки, пищевода, неивазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи и слизистых оболочек, а также атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов ( лечение может проводиться у больных с нормальной или пониженной функцией иммунитета ); профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом;

—генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз ( острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза ( 3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;

— профилактика грибковых инфекций у больных злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии;

—микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный лишай; онихомикоз; кандидоз кожи;

—глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом. 

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату или близким по структуре азольным соединениям. 

Беременность и период лактации

Применение препарата у беременных нецелесообразно, за исключением тяжелых или угрожающих жизни форм грибковых инфекций, если предполагаемый эффект превышает возможный риск для плода.

Флуконазол находится в грудном молоке в такой же концентрации, как и в плазме, поэтому его назначение в период лактации не рекомендуется. 

Способ применения и дозы

Суточная доза флуконазола зависит от природы и тяжести грибковой инфекции. Однократной пероральной дозы бывает достаточно в большинстве случаев для излечения вагинального кандидоза. Лечение других форм заболевания требует многократного применения препарата вплоть до клинически и лабораторно подтвержденного исчезновения активной стадии грибковой инфекции. Больные СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно нуждаются в поддерживающей терапии с целью предупреждения рецидивов.

Взрослым: при криптококковом менингите и криптококковых инфекций других локализаций в первый день обычно назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/ сут. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите его обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом, после завершения полного курса первичного лечения, флуконазол назначают в дозе 200 мг/ сут в течение длительного периода времени.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза обычно составляет 400 мг в первые сутки, а затем по 200 мг. При недостаточной клинической эффективности доза препарата может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При орофарингеальном кандидозе препарат обычно назначают по 50- 100 мг 1 раз/сут; продолжительность лечения -7-14 дней. При необходимости, у больных с выраженными снижением иммунитета, лечение может быть болле длительным. При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, флуконазол обычно назначают по 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При других локализациях кандидоза ( за исключением генитального кандидоза), напримр, при эзофарите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и т. д. эффективная доза обычно составляет 50- 100 мг/сут при длительности лечения 14- 30 дней. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных со СПИДом после завершения полного курса первичной терапии флуконазол может быть назначен по 150 мг 1 раз в неделю.

При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть использован в дозе 150 мг 1 раз в месяц. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение. При баланите, вызванном Candida, флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут, Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейропении; после повышения числа нейтрофилов более 1000 в мм 3 лечение продолжают еще в течение 7 суток.

При микозах кожи, включая микозы стоп, кожи паховой области и кандидозах кожи, рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз/сут. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 недели, однако, при микозах стоп, может потребоваться более длительная терапия ( до 6 недель). При лечении отрубевидного лишая рекомендуемая доза составляет 50 мг 1 раз/сут в течение2-4 недель.

При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя ( вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет 11-24 мес при кокцидиомикозе, 2­17 мес при паракокцидиомикозе, 1-16 мес при опоротрихозе и 3-17 мес при гиетоплазмозе.

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая превышала таковую у взрослых. Флуконазол применяют ежедневно 1 раз/ сут.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций.

Для лечения генерализованного кандидоза или криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженым иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить ( в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

У новорожденных флуконазол выводится медленно. В первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе ( в мг/кг), что и у детей более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 2-4 недели ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

У больных пожилого возраста при отсуствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата. Больным с почечной недостаточностью ( клиренс креатинина меньше 50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже.

Применение препарата у больных с нарушениями функции почек.

Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном его приеме изменение дозы не требуется. При повторном назначении препарата больным с нарушенной функцией почек следует сначала ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг. Если КК составляет более 50 мл/мин, применяется обычная доза препарата (100% рекомендуемой дозы). При КК от 11 до 50 мл/мин применяется доза равная 50% рекомендуемой. Больным, регулярно находящимся на диализе, одна доза препарата применяется после каждого сеанса гемодиализа. 

Побочное действие

Флуконазол, как правило, хорошо переносится. Наиболее часто встречаются побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, больв животе, диарея, метеоризм.

Следующим по частоте побочным эффектом является кожная сыпь.

При применении флуконазола наблюдалась головная боль.

Встречались эксфолиативные кожные заболевания, судороги, лейкопения, тромбоцитопения и алопеция, однако в этих случаях причинно-следственная связь не установлена.

Известны редкие случаи анафилактических реакций, как и при приеме других азолов. 

Передозировка

В случае передозировки симптоматическое лечение ( в т. ч. поддерживающие меры и промывание желудка) может дать адекватный эффект.

Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсирований диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. После трехчасового сеанса гемодиализа концентрация флуконазола в плазме уменьшается приблизительно на 50%. 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При изучении взаимодействия флуконазола с варфарином у добровольцев установлено, что увеличивается протромбиновое время, несмотря на незначительную выраженность этих изменений ( в среднем на 12%). В связи с этим рекомендуется тщательно следить за показателями протромбинового времени у больных, получающих препарат в сочетании с кумариновыми антикоагулянтами.

Флуконазол увеличивает период полувыведения из плазмы пероральных гипогликемизирующих средств- производных сульфонилмочевины ( хлорпропанид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) у здоровых людей. Совместное применение флуконазола и пероральных гипогликемизирующих

средств у больных сахарным диабетом допускается, однако врач должен иметь в виду возможность развития гипогликемии.

При кинетическом изучении взаимодействия было показано, что при комбинированном курсовом применении гидрохлоротиазида и Флузола здоровыми людьми, концентрация последнего возрастали на 40%. Такая величина и направленность эффекта, по-видмому, не требует коррекции дозы Флузола, при параллельном лечении диуретиками, однако подобную возможность следует принимать во внимание.

Одновременное применение Флузола и фенитоина может привести к возрастанию концентрации фенитоина в плазме до клинически значимой степени. Поэтому при необходимости совместного применения этих препаратов нужно мониторировать концентрации фенитоина с коррекцией его дозы с целью поддержания уровня препарата в пределах терапевтического интервала.

Изучение фар макокинети ки комбинированного перораяьного

противозачаточного препарата в сочетании с многократным приемом флуконазола было проведено в двух исследованиях. В одном исследовании при приеме 50 мг флуконазола не было отмечено никакого существенного влияния его на уровень гормонов, тогда как в другом исследовании при ежедневном приме 200 мг наблюдалось увеличение площади под кривой концентрация-время (AUC) этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела на 24%. Это свидетельствует, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного препарата.

Комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC на 25% и укорочению периода полувыведения флуконазола из плазмы на 20%, Поэтому больным, получающим одновременно рифампицин, дозу Флузола целесообразно увеличить,

При изучении кинетики циклоспорина у больных с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 220 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме. Однако, в другом исследовании многократный прием флуконазола в дозе 100 мг/сут не оказывал влияния на уровень циклоспорта у больных с трансплантированным костным мозгом. Рекомендуется осуществлять контроль за концентрацией циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол.

В плацебо контролируемом исследовании, прием флуконазола по 200 мг в течении 14 дней привел к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы на 18%. Больные, которые получают высокие дозы теофиллина или у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина и соответствующего изменения терапии в случае их появления.

Учитывая возникновение серьезных аритмий у больных, получавших другие азояьные противогрибковые средства в сочетании с терфенадином, были проведены исследования, которые продемонстрировали отсуствие клинически значимого взаимодействия препаратов. Хотя эти реакции не встречались у больных, получавших флуконазол, однако при одновременном применении флуконазола и терфинадина необходимо тщательное наблюдение пациентов.

Два кинетических исследования показали повышение уровней зидовудина, которое, скорее всего, было вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит, В одном исследовании уровни эндовудина определяли у больных СПИДом и ARC (AIDS related complex) до и после терапии флуконазолом по 200 мг/сут в течение 15 дней. Отмечено значительное увеличение зидовудина (20%). Во втором рандомизированном двухэтапном перекрестном исследовании уровни зидовудина определяли у ВИЧ — инфицированных пациентов. Два раза с интервалом в 21 день больные получали зидовудин по 200 мг каждые 8 ч в сочетании с флуконазолом в дозе 400 мг/сут или без него в течение 7 дней. AUC зидовудина значительно повысилась (74%) при одновременном применении с флуконазолом. Больных, получавших такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Абсорбция флуконазола не изменяется при его приме с пищей, а также при совместном применении с циметидином, антацидами, или после тотального облучения при трансплантации костного мозга. 

Особенности применения

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований.

Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса- Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь и она расценивается как определенно связаная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/ системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных изменений или многоформной эритемы.

Маловероятно, что флуконазол способен нарушать навыки вождения автомашины или работы с механизмами и приборами, требующими быстрой реакции. 

Форма выпуска

1 капсула в блистере. 1 блистер вместе с листком вкладышем помещают в картонную коробку. 

Условия хранения

Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре 15-25°С. Хранить в недоступном для детей месте. 

Срок годности

3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпуск без рецепта врача.