Описание
Двояковыпуклые, капсуловидной формы розовые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «Н» на одной стороне и «128» на другой. Допускается шероховатость поверхности.
Состав
Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит:
активные вещества: эмтрицитабин – 200 мг;
тенофовира дизопроксил фумарат – 300 мг (эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила);
эфавиренц – 600 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат.
Оболочка: Опадрай II розовый 85F94172 (поливиниловый спирт, титана диоксид E 171, макрогол 4000, тальк, железа оксид черный E 172, железа оксид красный E 172).
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные средства для системного применения. Комбинации противовирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции.
Код ATX: J05AR06.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Эфавиренц является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренц неконкурентно ингибирует обратную транскриптазу (ОТ) ВИЧ-1 и незначительно ингибирует ОТ ВИЧ-2 или полимеразы (α, β, γ и δ) клеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Эмтрицитабин – нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксил фумарат превращается in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидного монофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.
Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что и эмтрицитабин и тенофовир могут полностью фосфорилироваться, когда оба вещества комбинируются в клетках. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат конкурентно ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к разрыву цепи ДНК. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих и, кроме того, не проявляют какой-либо митохондриальной токсичности in vitro и in vivo.
Противовирусная активность in vitro
Эфавиренц продемонстрировал противовирусную активность в отношении большинства выделенных нефилогенетических штаммов А, В (подтипы, А, АЕ, AG, С, D, F, G, J и N), но проявил более слабую противовирусную активность в отношении подтипов вирусов группы О. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в отношении подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, Е, F и G. Тенофовир проявил противовирусную активность в отношении подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, Е, F, G и группы О. Эмтрицитабин и тенофовир показали специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 и противовирусную активность в отношении вируса гепатита В.
В исследовании по оценке антивирусной активности in vitro комбинаций эфавиренца и эмтрицитабина вместе, эфавиренца и тенофовира вместе, эмтрицитабина и тенофовира вместе наблюдался аддитивный синергизм противовирусных эффектов.
Резистентность
Устойчивость к эфавиренцу может определяться in vitro и проявляется в результате замещения одной или нескольких аминокислот в обратной транскриптазе ВИЧ-1, в том числе L100I, V108I, V179D и Y181C. K103N – наиболее частое замещение в ОТ, которое наблюдалось в вирусных штаммах, выделенных у пациентов, подвергавшихся рецидивам вирусной нагрузки в ходе клинических исследований эфавиренца. Замены также наблюдались в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с более низкой частотой и часто только в сочетании с K103N. Профили перекрестной резистентности с эфавиренцем, невирапином и делавирдином in vitro показали, что замена K103N приводит к потере чувствительности ко всем трем ННИОТ.
Потенциал для развития перекрёстной резистентности между эфавиренцем и НИОТ из-за различных мест связывания на мишенях и разных механизмов действия низкий. Потенциал для развития перекрёстной резистентности между эфавиренцем и ингибиторами протеаз (ИП) низкий из-за разных участвующих целевых мишеней ферментов.
Устойчивость к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов в связи с замещением M184V или M184I в ОТ эмтрицитабином или замещением K65R в ОТ тенофовиром. Никакие другие пути обеспечения устойчивости к эмтрицитабину или тенофовиру не выявлены. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V/I имели перекрестную резистентность к ламивудину, но сохранили чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R могла быть также селективной для абакавира или диданозина и приводить к снижению чувствительности к этим лекарственным средствам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Тенофовира дизопроксил фумарат не следует назначать пациентам с ВИЧ-1, содержащим мутацию K65R. Штаммы вирусов с мутациями K65R и M184V/I сохранили полную чувствительность к эфавиренцу.
У пациентов ВИЧ-1 экспрессируют до трех или более ассоциированных с аналогами тимидина мутаций, которые включают замещение либо M41L, либо L210W в ОТ и приводят к снижению чувствительности к тенофовиру дизопроксил фумарату.
Резистентность in vivo (у пациентов, не получавших антиретровирусную терапию): в настоящее время имеется немного данных о невосприимчивости пациентов, принимавших комбинированный препарат (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц). Тем не менее в 144-недельном открытом рандомизированном клиническом исследовании (GS-01-934) у не получавших антиретровирусную терапию пациентов, у которых эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат были использованы как монопрепараты (или как эфавиренц и фиксированная комбинация эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата в течение 96-144 недель), генотипирование проводили на штаммах ВИЧ-1 из плазмы всех пациентов с подтвержденным уровнем РНК ВИЧ > 400 копий/мл на 144-й неделе или после прекращения приема препарата. По данным на 144-й неделе:
мутация M184V/I определялась у 2 из 19 (10,5%) исследованных штаммов из плазмы пациентов в группе, получавшей эфавиренц + эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил фумарат, и у 10 из 29 (34,5%) исследованных штаммов из плазмы пациентов в группе, получавшей эфавиренц + ламивудин/зидовудин (p < 0,05; использовали точный критерий Фишера для сравнения группы пациентов, получавших эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил фумарат, с группой, получавшей ламивудин/зидовудин из общего числа всех субъектов).
Ни один из исследованных вирусов не содержал мутации K65R.
Генотипическая устойчивость к эфавиренцу, обусловленная преимущественно мутацией K103N, развивалась у вирусов 13 из 19 (68%) пациентов группы, получавшей эфавиренц + эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил фумарат, и у вирусов 21 из 29 (72%) пациентов группы, получавшей эфавиренц + ламивудин / зидовудин.
Дети
Безопасность и эффективность применения комбинированного препарата (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц) у детей в возрасте до 18 лет не были установлены.
Фармакокинетика
При изучении фармакокинетики эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата у ВИЧ-инфицированных пациентов были использованы их индивидуальные фармацевтические формы, принимаемые раздельно. Биоэквивалентность одной таблетки с пленочным покрытием комбинированного препарата (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц) с одной таблеткой 600 мг с пленочным покрытием эфавиренца плюс одной капсулой 200 мг эмтрицитабина плюс одной таблеткой 245 мг с пленочным покрытием тенофовира дизопроксила (эквивалентно 300 мг тенофовира дизопроксил фумарата), которые принимали вместе, была установлена в исследовании GS-США-177-0105 после приёма здоровыми добровольцами одной разовой дозы натощак.
Всасывание
У ВИЧ-инфицированных пациентов пиковые концентрации эфавиренца в плазме крови достигаются через 5 часов, и стационарные концентрации достигаются через 6-7 дней. У 35 пациентов, получавших эфавиренц по 600 мг 1 раз в день, значение стационарной максимальной концентрации (Смакс) составило 12,9±3,7 мкмоль (29%) [среднее значение ± стандартное отклонение (SD) (коэффициент вариации (CV %))], значение в равновесном состоянии Смин было 5,6±3,2 мкмоль (57%), значение AUC было 184±73 мкмоль × ч (40%).
Эмтрицитабин быстро всасывается, и пиковые концентрации в плазме достигаются через 1-2 часа после приёма дозы. После многократного перорального приёма дозы эмтрицитабина двадцатью ВИЧ-инфицированными пациентами стационарная Смакс составила 1,8±0,7 мкг/мл (среднее значение ± SD) (CV 39%), стационарная Смин 0,09±0,07 мкг/мл (80%) и AUC была 10,0±3,1 мкг × ч/мл (31%) в течение 24-часового интервала после приёма препарата.
После перорального приема разовой дозы 300 мг тенофовира дизопроксил фумарата ВИЧ-1-инфицированными пациентами натощак максимальные концентрации тенофовира были достигнуты в течение одного часа, и значения Смакс и AUC (среднее значение ± SD) (CV %) были 296±90 нг/мл (30%) и 2287±685 нг × ч/мл (30%) соответственно. Биодоступность при пероральном приеме тенофовира из тенофовира дизопроксил фумарата у пациентов натощак составляла примерно 25%.
Влияние пищи
Фармакокинетика комбинированного препарата (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц) не была оценена в присутствии пищи.
При приёме эфавиренца в капсулах с пищей с высоким содержанием жира увеличилось среднее значение AUC и Смакс эфавиренца на 28% и 79% соответственно по сравнению с приёмом натощак. По сравнению с приёмом натощак приём тенофовира дизопроксил фумарата и эмтрицитабина в сочетании либо с пищей с высоким содержанием жира, либо с лёгкой пищей увеличили среднее значение AUC тенофовира на 35% и Смакс – на 15%, не затрагивая воздействия эмтрицитабина.
Комбинированный препарат (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц) рекомендуется принимать натощак, так как пища может увеличить воздействие эфавиренца и может привести к увеличению частоты побочных реакций. Предполагается, что экспозиция тенофовира (AUC) будет примерно на 30% ниже после приёма комбинированного препарата (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц) натощак по сравнению с приёмом ее отдельного компонента тенофовира дизопроксил фумарата с пищей.
Распределение
Эфавиренц в высокой степени (> 99%) связывается с белками плазмы человека, в основном с альбуминами.
In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляет < 4% и не зависит от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина был примерно равен 1,4 л/кг. После перорального приёма эмтрицитабин широко распределяется по всему организму. Среднее соотношение концентраций в плазме и крови составляет примерно 1,0, а среднее соотношение концентраций в сперме и плазме составляет примерно 4,0.
In vitro связывание тенофовира с белками человеческой плазмы или сыворотки составляет < 0,7% и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира 25 мкг/мл – 0,01 мкг/мл. После внутривенного введения объем распределения тенофовира был примерно равен 800 мл/кг. После перорального приёма тенофовир широко распределяется по всему организму.
Биотрансформация
Исследования на людях и исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренц главным образом метаболизируется системой цитохромов Р 450 (CYP) с образованием гидроксилированных метаболитов с последующей их глюкуронидацией. Эти метаболиты, по существу, неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro показывают, что CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренца, и что он ингибирует CYP-изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4. В исследованиях in vitro эфавиренц не ингибирует CYP2E1 и ингибирует CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, значительно превышающих те, которые применяются в клинике.
Экспозиция эфавиренца в плазме может быть увеличена у пациентов с гомозиготным генетическим вариантом G516T изофермента CYP2B6. Клинические последствия такого объединения неизвестны; однако потенциал для увеличения частоты и тяжести эфавиренц-связанных неблагоприятных явлений не может быть исключен.
Эфавиренц, как было показано, индуцирует CYP3A4 и CYP2B6, в результате чего индуцируется его собственный метаболизм, который может быть клинически значимым у некоторых пациентов. У неинфицированных добровольцев многократные дозы от 200 до 400 мг в день в течение 10 дней привели к более низкой, чем предполагалось, степени накопления (22-42%) и более короткому конечному периоду полувыведения – от 40 до 55 часов (период полувыведения однократной дозы 52-76 часов). Также было показано, что эфавиренц индуцирует UGT1A1. Воздействие ралтегравира (субстрат UGT1A1) снижается в присутствии эфавиренца. Хотя данные in vitro свидетельствуют о том, что эфавиренц ингибирует CYP2C9 и CYP2C19, были противоречивые сообщения о том, как увеличивается и уменьшается его воздействие на субстраты этих ферментов при совместном применении с эфавиренцем in vitro. Чистый эффект их совместного применения не ясен.
Метаболизм эмтрицитабина ограничен. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиолового фрагмента с образованием 3-диастереомеров сульфоксида (примерно 9% дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2-О-глюкуронида (приблизительно 4% дозы). В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксил фумарат, ни тенофовир не являются субстратами для ферментов CYP. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro метаболизм лекарственных средств, опосредованный любой из основных изоформ CYP человека, участвующих в биотрансформации лекарственных веществ. Кроме того, эмтрицитабин не ингибирует уридин-5- дифосфоглюкуронилтрансферазу, фермент, ответственный за глюкуронидацию.
Выведение
Эфавиренц имеет относительно длительный конечный период полувыведения, по крайней мере, 52 часа после однократной дозы (смотри также данные по биоэквивалентности, описанные выше) и от 40 до 55 часов после многократных доз. Примерно от 14% до 34% меченой дозы эфавиренца выводилось с мочой и менее 1% дозы было экскретировано из организма с мочой в неизменённом виде. После перорального применения период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов. Эмтрицитабин выделяется с полным выведением дозы главным образом почками с мочой (около 86%) и калом (примерно 14%). 13% дозы эмтрицитабина выводится с мочой в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составляет 307 мл/мин.
После перорального приёма период полувыведения тенофовира составляет примерно от 12 до 18 часов. Тенофовир (после внутривенного введения) выводится главным образом почками с мочой путем как фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системы, причём примерно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде. Общий клиренс тенофовира в среднем составляет около 307 мл/мин. Почечный клиренс составляет примерно 210 мл/мин, что превышает уровень клубочковой фильтрации. Это означает, что процесс активной канальцевой секреции является важной частью элиминации тенофовира.
Возраст
Фармакокинетические исследования эфавиренца, эмтрицитабина или тенофовира у пожилых людей (старше 65 лет) не были проведены.
Пол
Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира сходна у мужчин и женщин. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что женщины могут иметь более высокие уровни воздействия эфавиренца, но они не проявляют меньшей устойчивости к эфавиренцу.
Расовая принадлежность
Ограниченные данные свидетельствуют, что азиатские и тихоокеанские островные пациенты могут иметь более высокие уровни воздействия эфавиренца, но они не проявляют меньшей устойчивости к эфавиренцу.
Дети
Фармакокинетические исследования комбинированного препарата (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц) у младенцев и детей в возрасте до 18 лет не были проведены.
Почечная недостаточность
Фармакокинетика эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата после совместного применения отдельных фармацевтических форм или в форме комбинированного препарата (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц) у ВИЧ-инфицированных пациентов с почечной недостаточностью не изучена.
Фармакокинетические параметры были определены после введения одной дозы отдельных препаратов эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксил фумарата 245 мг у ВИЧ-неинфицированных пациентов с различной степенью почечной недостаточности. Степень почечной недостаточности была определена в соответствии с исходным клиренсом креатинина (нормальная почечная функция, когда клиренс креатинина > 80 мл/мин; лёгкая недостаточность – клиренс креатинина = 50-79 мл/мин; умеренная недостаточность – клиренс креатинина = 30-49 мл/мин и тяжёлая недостаточность – клиренс креатинина = 10-29 мл/мин).
Среднее значение (CV %) экспозиции эмтрицитабина увеличилось с 12 мкг × ч/мл (25%) у пациентов с нормальной функцией почек до 20 мкг × ч/мл (6%), 25 мкг × ч/мл (23%) и 34 мкг × ч/мл (6%) у пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью соответственно.
Среднее значение (CV %) экспозиции тенофовира увеличилось с 2185 нг × ч/мл (12%) у пациентов с нормальной функцией почек, до 3064 нг × ч/мл (30%), 6009 нг × ч/мл (42%) и 15985 нг × ч/мл (45%) у пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью соответственно.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ХПН), нуждающихся в гемодиализе, экспозиция между диализами лекарственных средств существенно увеличилась за 72 часа до 53 мкг × ч/мл (19%) для эмтрицитабина и за 48 часов до 42857 нг × ч/мл (29%) для тенофовира.
Фармакокинетика эфавиренца не была изучена у пациентов с почечной недостаточностью. Однако менее 1% дозы эфавиренца выводится в неизмененном виде с мочой, поэтому влияние почечной недостаточности на воздействие эфавиренца, вероятно, будет минимальным.
Комбинированный препарат (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц) не рекомендуется к применению пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин). Пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата, которая не может быть достигнута с использованием таблетки комбинированного препарата (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц).
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика комбинированного препарата (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц) у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции печени не была изучена. Комбинированный препарат (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц) у пациентов с легкой печеночной недостаточностью должен применяться с осторожностью.
Комбинированный препарат (эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил + эфавиренц) не должен использоваться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и не рекомендуется пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. В исследовании однократной дозы эфавиренца период полувыведения у конкретного пациента с тяжелой печёночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью-Туркотту (ЧПТ)) увеличивался в два раза, что указывает на потенциал для гораздо большей степени кумуляции. Исследования многократных доз эфавиренца не показали существенного влияния на фармакокинетику препарата у пациентов с лёгкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью-Туркотту) по сравнению с контрольной группой. Было недостаточно данных, чтобы определить, влияет ли умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (класс В или С по Чайлд-Пью-Туркотту) на фармакокинетику эфавиренца.
Фармакокинетика эмтрицитабина у неинфицированных вирусным гепатитом В (ВГВ) пациентов с различной степенью печеночной недостаточности не была изучена. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у инфицированных ВГВ пациентов была аналогичной фармакокинетике у здоровых субъектов и ВИЧ-инфицированных пациентов.
Разовую дозу 300 мг тенофовира дизопроксил фумарата назначали ВИЧ-неинфицированным пациентам с разной степенью печеночной недостаточности, определенной в соответствии с классификацией ЧПТ. Фармакокинетика тенофовира существенно не изменялась у пациентов с печеночной недостаточностью, поэтому предполагается, что коррекция дозы тенофовира дизопроксил фумарата этим пациентам не требуется.
Показания к применению
ТРУСТИВА представляет собой комбинацию с фиксированной дозой эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата. Препарат показан для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1 инфекции), у взрослых в возрасте 18 лет и старше с уровнями вирусологической супрессии РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл при проведении комбинированной антиретровирусной терапии в течение более трёх месяцев. У пациентов не должно быть случаев вирусологической неэффективности при любой предшествующей антиретровирусной терапии, и до начала первого курса их антиретровирусного лечения должно быть доказано отсутствие штаммов вируса с мутациями, вызывающими выраженную устойчивость к каждому из трех компонентов препарата ТРУСТИВА.
Способ применения и режим дозирования
Для внутреннего применения.
Таблетки ТРУСТИВА следует принимать 1 раз в день, проглатывать целиком, запивая водой.
Терапия должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Режим дозирования
Взрослые
Рекомендуемая дозировка препарата ТРУСТИВА составляет 1 таблетку 1 раз в день.
Если одна суточная доза препарата пропущена в течение 12 часов с момента его обычного приёма, пациент должен принять препарат как можно скорее и возобновить нормальный режим дозирования. Если пациент пропускает приём дозы препарата более 12 часов, а это почти время приёма следующей дозы, пациент не должен принимать пропущенную дозу препарата и просто возобновить обычное дозирование по графику.
Если пациент в течение 1 часа после приёма таблетки ТРУСТИВА теряет её с рвотными массами, следует принять ещё одну таблетку. Если рвота у пациента возникла позже, чем через 1 час после приема препарата, он/она не должны принимать еще одну дозу препарата.
Препарат ТРУСТИВА рекомендуется принимать натощак, так как пища может увеличить воздействие эфавиренца и может привести к увеличению частоты побочных реакций. Для улучшения переносимости эфавиренца и предупреждения развития нежелательных эффектов со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном.
Предполагается, что экспозиция (AUC) тенофовира будет примерно на 30% ниже после приёма ТРУСТИВА натощак по сравнению с приёмом её отдельного компонента тенофовира дизопроксил фумарата с пищей. Данные по снижению фармакокинетического воздействия в клинических условиях отсутствуют. У пациентов с подавленной вирусологической активностью можно ожидать, что клиническая значимость этого снижения будет ограничена.
Если показано прекращение терапии одним из компонентов ТРУСТИВА или если необходима модификация дозы, доступны отдельные препараты: эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат. Пожалуйста, обратитесь к инструкции по применению этих лекарственных средств.
Если терапия препаратом ТРУСТИВА прекращена, следует учесть длительный период полувыведения эфавиренца и длительный внутриклеточный период полувыведения эмтрицитабина и тенофовира. Из-за внутрипопуляционной изменчивости этих параметров и сообщений в отношении развития резистентности следует обратиться к руководствам по лечению ВИЧ, а также принять во внимание причину прекращения лечения.
Коррекция дозы: если препарат назначают совместно с рифампицином пациентам с массой тела 50 кг или более, может быть рассмотрен приём ещё дополнительной дозы эфавиренца 200 мг/день (общая доза 800 мг).
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Препарат ТРУСТИВА должен с осторожностью назначаться пациентам пожилого возраста.
Почечная недостаточность
ТРУСТИВА не рекомендуется к применению пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) < 50 мл/мин). Пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата, которая не может быть успешно выполнена при назначении комбинированной таблетки.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не была изучена. Пациентов с легкой формой заболевания печени (класс А по Чайлд-Пью-Туркотту (ЧПТ)) можно лечить с использованием рекомендованной терапевтической дозы препарата ТРУСТИВА. Пациентам необходим тщательный контроль неблагоприятных реакций, особенно связанных с эфавиренцем симптомов со стороны нервной системы.
Если у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ прекращается приём ТРУСТИВА, эти пациенты должны находиться под тщательным контролем для диагностики обострения гепатита.
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не были установлены.
Побочное действие
Краткий профиль безопасности
Комбинация эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата была изучена на 460 пациентах либо как сочетание их фиксированных доз в таблетках ТРУСТИВА (исследование AI266073) или как компонент препарата (исследование GS-01-934). Побочные реакции, как правило, соответствуют тем, которые наблюдались в предыдущих исследованиях отдельных компонентов. Наиболее частыми побочными реакциями, которые считаются, возможно или вероятно, связанными с применением ТРУСТИВА, у пациентов, получавших лечение свыше 48 недель в исследовании AI266073, были психические расстройства (16%), нарушения нервной системы (13%) и желудочно-кишечные расстройства (7%).
Сообщалось о тяжелых кожных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема; психоневрологических побочных реакциях (в том числе о тяжелой депрессии, смерти в результате суицида, психозоподобном поведении, судорогах); тяжелых печеночных проявлениях; панкреатите и молочнокислом ацидозе (иногда с летальным исходом).
Также сообщалось о редких случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и тубулопатии проксимального типа (включая синдром Фанкони), иногда приводящих к костной патологии (нередко способствующей переломам). Пациентам, получающим ТРУСТИВА, рекомендуется мониторинг функции почек.
Прекращение терапии препаратом ТРУСТИВА у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ может привести к тяжелому обострению гепатита.
Назначение ТРУСТИВА с пищей может усиливать воздействие эфавиренца и может приводить к увеличению частоты побочных реакций.
Список побочных реакций в табличном формате
Побочные реакции в клинических исследованиях и постмаркетинговых наблюдениях препарата ТРУСТИВА и отдельных компонентов ТРУСТИВА при комбинированной антиретровирусной терапии приведены ниже, в таблице 1, в которой побочные реакции распределены по системам организма, частоте и компонентам ТРУСТИВА. В каждой частотной группировке нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения опасности применения. Частоты определяются как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1>
Побочные реакции, связанные с ТРУСТИВА
Возникающие при лечении побочные реакции, зарегистрированные в исследовании AI266073 (более 48 недель; n = 203), которые считаются, возможно или вероятно, связанными с ТРУСТИВА и которые не были связаны с одним из отдельных компонентов ТРУСТИВА, включают в себя:
Часто:- анорексия
Нечасто: — сухость во рту
— бессвязная речь
— повышенный аппетит
— снижение либидо
— миалгия
Таблица 1. Побочные реакции, связанные с препаратом ТРУСТИВА, перечислены по компонентам препарата, к которому побочные реакции могут быть отнесены
| Частота проявления побочных реакций | ТРУСТИВА | ||
| Эфавиренц | Эмтрицитабин | Тенофовира дизопроксил фумарат | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |||
| Часто | нейтропения | ||
| Нечасто | анемия 1 | ||
| Нарушения со стороны иммунной системы | |||
| Часто | аллергические реакции | ||
| Нечасто | повышенная чувствительность | ||
| Нарушения метаболизма и питания | |||
| Очень часто | гипофосфатемия2 | ||
| Часто | гипертриглицеридемия3 | гипергликемия, гипертриглицеридемия | |
| Нечасто | гиперхолестеринемия3 | гипокалиемия2 | |
| Редко | молочнокислый ацидоз3 | ||
| Нарушения психики | |||
| Часто | депрессия (тяжелые в 1,6%)3, тревога3, необычные сновидения3, бессонница3 | необычные сновидения, бессонница | |
| Нечасто | попытки суицида3, суицидальные идеи3, психоз3, мания3, паранойя3, галлюцинации3, состояние эйфории3, эмоциональная лабильность, спутанность сознания3, агрессия3 | ||
| Редко | совершенные самоубийства34, бред34, невроз3,4 | ||
| Нарушения со стороны нервной системы | |||
| Очень часто | головная боль | головокружение | |
| Часто | нарушения мозжечковой координации и равновесия3, сонливость (2,0%)3, головная боль (5,7%)3, нарушение внимания (3,6%)3, головокружение (8,5%)3 | головокружение | головная боль |
| Нечасто | судороги3, амнезия3, нарушение мышления3, атаксия3, нарушение координации3, ажитация3, тремор | ||
| Нарушения со стороны глаз | |||
| Нечасто | нечёткость зрения | ||
| Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения | |||
| Нечасто | шум в ушах, головокружение | ||
| Нарушения со стороны сосудов | |||
| Нечасто | приливы | ||
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |||
| Очень часто | диарея, тошнота | понос, рвота, тошнота | |
| Часто | понос, рвота, боль в животе, тошнота | повышение активности амилазы, в том числе и повышение активности амилазы поджелудочной железы, повышение активности липазы, рвота, боли в животе, диспепсия | боли в животе, вздутие живота, метеоризм |
| Нечасто | панкреатит | панкреатит3 | |
| Нарушения со стороны гепатобилиарной системы | |||
| Часто | повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности гамма- глутамилтрансферазы (ГГТ) | повышение активности ACT в сыворотке крови и/или повышение активности АЛТ, гипербилирубинемия | повышение активности трансаминаз |
| Нечасто | гепатит острый | ||
| Редко | Печеночная недостаточность3,4 | стеатоз печени3, гепатит | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |||
| Очень часто | сыпь (умеренно-тяжелая – 11,6%, всех степеней тяжести – 18%)3 | сыпь | |
| Часто | зуд | везикулобуллезная сыпь, гнойничковые высыпания, пятнистопапулезная сыпь, высыпания, зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации)1 | |
| Нечасто | синдром Стивенса- Джонсона, мультиформная эритема3, сыпь в тяжёлой форме (< 1%) | отек Квинке4 | |
| Редко | Фотоаллергический дерматит | ангионевротический отек | |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | |||
| Очень часто | повышение активности креатинкиназы | ||
| Нечасто | рабдомиолиз2, мышечная слабость2 | ||
| Редко | остеомаляция (проявляется как боль в костях и редко приводит к переломам)2,4, миопатия2 | ||
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | |||
| Нечасто | повышение содержания креатинина, протеинурия | ||
| Редко | почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, тубулопатия проксимального типа, включая синдром Фанкони, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит)4, нефрогенный несахарный диабет | ||
| Нарушения со стороны половых органов и молочных желез | |||
| Нечасто | гинекомастия | ||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | |||
| Очень часто | астения | ||
| Часто | усталость | боль, астения | |
1 При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (усиление пигментации) – очень часто.
2 Эти неблагоприятные реакции могут возникнуть как следствие тубулопатии проксимального типа. При отсутствии данного состояния эти неблагоприятные реакции не считаются причинно связанными с тенофовиром дизопроксил фумаратом.
3 См. раздел «Побочное действие». Отмеченные побочные реакции описаны более подробно.
4 Эти побочные реакции были установлены в постмаркетинговых наблюдениях для каждого компонента: эфавиренца, эмтрицитабина или тенофовира дизопроксил фумарата. Категория частоты оценивалась на основе статистического анализа общего количества пациентов, получавших эфавиренц в ходе клинических испытаний (n = 3969), или подвергавшихся воздействию эмтрицитабина в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях (n = 1563), или подвергавшихся воздействию тенофовира дизопроксил фумарата в рандомизированных контролируемых клинических.испытаниях и расширенной доступной программе (n = 7319).
Описание отдельных побочных реакций
Сыпь
В клинических испытаниях эфавиренца наблюдалась сыпь, как правило, от легкой до умеренной степени выраженности в форме папулезных высыпаний на коже, которые проявились в течение первых двух недель после начала терапии эфавиренцем. У большинс