Инструкция по применению Тимоглобулин (Порошок): описание, состав, ФТГ, МНН

Состав

В одном флаконе содержится:

активный ингредиент: антитимоцитарный кроличий иммуноглобулин – 25 мг; вспомогательные вещества: глицин, натрия хлорид, маннитол.

Описание

кремово-белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Селективные иммунодепрессанты.

Код ATX: L04AA04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин представляет собой селективный иммунодепрессивный препарат, воздействующий на Т-лимфоциты.

Механизм действия

Снижение количества лимфоцитов, вероятно, является главным механизмом иммуносупрессии, вызываемой кроличьим антитимоцитарным иммуноглобулином.

Тимоглобулин распознает большинство молекул, вовлеченных в каскад активации Т-клеток в реакции отторжения трансплантата, таких как CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR и HLAI класса.

Т-лимфоциты элиминируются из кровотока путем комплемент-зависимого лизиса и, что более вероятно, за счет механизма опсонизации Т-лимфоцитов, с их последующей элиминацией моноцитарно-фагоцитарной системой.

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин, помимо снижения количества Т-лимфоцитов, вызывает активацию других функций лимфоцитов, связанных с его иммунодепрессивной активностью.

In vitro, в концентрации около 0,1 мг/мл, Тимоглобулин активирует Т-лимфоциты и стимулирует их пролиферацию (одинаковым образом для субпопуляций CD4+ и CD8+) с синтезом интерлейкина-2 и интерферона-γ и экспрессией CD25. Эта митогенная активность реализуется в основном посредством СВ2-опосредованного пути. В более высоких концентрациях кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин подавляет пролиферативную лимфоцитарную реакцию на другие митогены с посттранскрипционной блокадой синтеза интерферона-γ и CD25, но без снижения секреции интерлейкина-2.

In vitro, Тимоглобулин не активирует В-лимфоциты.

Низкий риск развития В-клеточной лимфомы у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин, может быть объяснён следующими механизмами:

отсутствие активации В-лимфоцитов и, как результат, отсутствие их дифференцировки в плазматические клетки;

антипролиферативная активность в отношении В-лимфоцитов и некоторых лимфобластных клеточных линий.

При проведении курса иммуносупрессии после трансплантации у пациентов, получающих лечение кроличьим антитимоцитарным иммуноглобулином, уже через 1 день после начала лечения развивается глубокая лимфопения (снижение количества лимфоцитов более чем на 50 % по сравнению с исходным значением). Лимфопения сохраняется в течение всего периода лечения и после окончания курса терапии. В среднем, у около 40 % пациентов к 3-му месяцу наблюдается восстановление числа лимфоцитов более чем на 50 % от начального уровня, однако снижение количества CD-4 лимфоцитов сохраняется долго и все еще наблюдается через 6 месяцев, в результате чего происходит инверсия соотношения CD4/CD8.

Мониторинг субпопуляций лимфоцитов (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 и CD25) подтвердил широкий диапазон специфического связывания препарата Тимоглобулин с Т-лимфоцитами. В течение первых 2 недель лечения наблюдается выраженное снижение абсолютного числа всех субпопуляций лимфоцитов за исключением В-лимфоцитов и моноцитов (более чем на 85 % для CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 и CD57).

Фармакокинетика

После первой инфузии реципиентам почечного трансплантата препарата Тимоглобулин в дозе 1,25 мг/кг сывороточные концентрации кроличьего IgG колеблются от 10 до 40 мкг/мл. Они постепенно снижаются до следующей инфузии, с элиминационным периодом полувыведения, составляющим 2–3 суток. К концу 11-дневного курса лечения минимальные концентрации кроличьего IgG постепенно увеличиваются и достигают 20–170 мкг/мл. После прекращения лечения наблюдается постепенное снижение содержания этого иммуноглобулина в крови. Тем не менее, у 80 % пациентов кроличий IgG может обнаруживаться сыворотке крови через 2 месяца после окончания терапии.

Приблизительно у 40 % пациентов в течение первых 15 суток после начала лечения происходит образование антител к кроличьему иммуноглобулину, что приводит к более быстрому снижению минимальных концентраций кроличьего иммуноглобулина в сыворотке крови

Показания к применению

– Иммуносупрессия при трансплантации органов: профилактика и лечение реакций отторжения трансплантата.

– Профилактика острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

– Лечение острой реакции «трансплантат против хозяина», резистентной к терапии стероидами.

– Гематология: лечение апластической анемии.

Противопоказания

– Острые или хронические инфекции, служащие противопоказанием к любым дополнительным иммуносупрессиям.

– Гиперчувствительность к белкам кролика или другому компоненту препарата.

Применение при беременности и лактации

Безопасность применения препарата во время беременности не оценивалась, поэтому сделать вывод о потенциальном риске для человека невозможно. Тимоглобулин не должен применяться во время беременности, за исключением случаев абсолютной необходимости.

Применение Тимоглобулина у женщин, кормящих грудью, не изучалось. Неизвестно, выделяется ли кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин с грудным молоком. Так как прочие иммуноглобулины экскретируются в грудное молоко, грудное вскармливание должно быть прекращено на время применения препарата.

Способ применения и дозы

Режим дозирования

Дозы препарата зависят от показаний к применению, схемы введения и возможной комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами. Ниже представлены стандартные рекомендации по режиму дозирования препарата. Лечение может быть прекращено без постепенного снижения дозы.

Иммунодепрессия при трансплантаты

– Профилактика острой реакции отторжения трансплантата

1–1,5 мг/кг/сут в течение 2–9 дней после пересадки почки, поджелудочной железы или печени и в течение 2–5 дней после пересадки сердца, что соответствует кумулятивной дозе 2–7,5 мг/кг после пересадки сердца и 2–13,5 мг/кг после пересадки других органов.

– Лечение острой реакции отторжения трансплантата

1,5 мг/кг/сут в течение 3–14 дней, что соответствует кумулятивной дозе 4,5–21 мг/кг.

Рекомендуем к прочтению  Инструкция по применению Феморикс (драже): описание, состав, ФТГ, МНН

Профилактика острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина»

После операций по пересадке костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток от родственных HLA-неидентичных доноров или от неродственных HLA-идентичных доноров, у взрослых пациентов рекомендуется применять Тимоглобулин в дозе 2,5 мг/кг/сут, начиная за 4 и заканчивая за 1–2 дня до трансплантации, что соответствует кумулятивной дозе 7,5–10 мг/кг.

Лечение острой реакции «трансплантата против хозяина», резистентной к терапии стероидами

Доза подбирается индивидуально и обычно составляет от 2 до 5 мг/кг/сут в течение 5 дней. Апластическая анемия

2,5–3,5 мг/кг/сут в течение 5 дней, что соответствует кумулятивной дозе 12,5–17,5 мг/кг. Использование лекарственного препарата в лечении апластической анемии не оценивалось в проводимых контролируемых клинических исследованиях.

Коррекиия дозы

Развивающиеся тромбоцитопении и/или лейкопении (включая лимфопению и нейтропению) могут уменьшаться при снижении дозы. В тех случаях, когда тромбоцитопения и/или лейкопения не являются проявлением основного заболевания или не связаны с патологией, для лечения которой применялся Тимоглобулин, рекомендуется:

• уменьшение дозы, если число тромбоцитов составляет от 50 000 до 75 000 клеток/мм3 или, если число лейкоцитов составляет от 2000 до 3000 клеток/мм3;

• приостановление лечения препаратом Тимоглобулин в случае развития персистирующей тяжелой тромбоцитопении (<50 000 клеток/мм3) или лейкопении (<2000клеток/мм3).

Особые группы пациентов

Детская популяция

На основании имеющейся информации корректировка дозы не требуется.

Пожилые пациенты

Рекомендации по дозированию лекарственного препарата пожилым пациентам аналогичны таковым у взрослых пациентов.

Почечная и печеночная недостаточность

Принимая во внимание фармакокинетику и метаболизм, корректировка дозы у пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью не требуется.

Способ применения

Препарат предназначен для внутривенного инфузионного введения.

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин обычно применяют в терапевтическом режиме, комбинирующем несколько иммунодепрессивных препаратов.

До начала лечения рекомендуется провести предварительное внутривенное введение кортикостероидов и антигистаминных препаратов.

Препарат следует вводить медленно в крупную вену. Скорость введения должна быть отрегулирована так, чтобы общая продолжительность инфузии составляла не менее 4 ч.

Приготовление инфузионного раствора

Содержимое флакона растворяют в 5 мл воды для инъекций (полученная концентрация IgG составляет 5 мг/мл). Восстановление должно проводиться в асептических условиях. Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слабо опалесцирующим, не содержащим каких-либо механических включений. В случае присутствия нерастворенных частиц следует продолжить осторожно встряхивать флакон до исчезновения видимых частиц. Если механические включения сохраняются, то содержимое флакона применению не подлежит и флакон следует утилизировать. Рекомендуется использование восстановленного раствора непосредственно после приготовления. Каждый флакон предназначен для однократного использования. В зависимости от необходимой суточной дозы может потребоваться провести восстановление лиофилизата в нескольких флаконах. Определяют необходимое количество флаконов и округляют до целого значения. Во избежание непреднамеренного введения частиц, появившихся в результате восстановления лиофилизата, рекомендуется препарат вводить через 0,2 мкм-ный системный фильтр.

После восстановления лиофилизата в каждом изфлаконов, полученные растворы объединяют и набранную таким образом суточную дозу препарата разводят инфузионным раствором (натрия хлорид изотонический раствор для инъекций или глюкоза 5 % раствор для инъекций) до получения конечного инфузионного объема от 50 до 500 мл (обычно 50 мл/флакон).

Рекомендуется немедленное введение разведенного препарата.

Если разведенный препарат не был использован сразу, продемонстрирована физическая и химическая стабильность в течение 24 часов при температуре от 2 до 8°С при условии соблюдения контролируемой асептики при восстановлении и разведении препарата.при условии соблюдения контролируемой асептики при восстановлении и разведении препарата.

Остатки препарата и вспомогательные материалы должны быть утилизированы в соответствии с действующими правилами.

Побочное действие

Безопасность препарата Тимоглобулин изучена на 240 пациентах, участвующих в проспективном обсервационном когортном неконтролируемом исследовании, которым препарат вводился с целью предотвращения реакции острого отторжения трансплантата после операции по пересадки почки.

Нежелательные реакции, приведенные ниже, представляют собой обобщенные данные по всем нежелательным явлениям, отмечавшимся в ходе этого исследования, вне зависимости от их связи с препаратом Тимоглобулин.

Побочные действия были классифицированы по органам и системам, а также по частоте проявления следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1>

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: лимфоцитопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Нечасто: коагулопатия.

Частота неизвестна: фебрильная нейтропения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: диспноэ.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея, нарушения глотания, тошнота, рвота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: зуд, кожная сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани и системные реакции

Часто: миалгия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Нечасто: гепатоцеллюлярное повреждение, гепатотоксичность, печеночная недостаточность (были зарегистрированы случаи печеночной недостаточности, которая была вторичной по отношению к развитию аллергического гепатита и реактивации хронического гепатита (связанных с применением препарата Тимоглобулин) у пациентов с гематологическими заболеваниями и/или при пересадке гемопоэтических стволовых клеток в качестве сопутствующих факторов).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: инфекции (включая реактивацию инфекции).

Часто: сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто: лимфомы (которые могут быть вирус-опосредованными), злокачественные опухоли (солидные опухоли).

Рекомендуем к прочтению  Инструкция по применению Фемара (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Нечасто: лимфопролиферативные заболевания.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: чрезмерное снижение артериального давления.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: лихорадка

Часто: озноб

Нечасто: реакции на инфузию (РИ). Клинические проявления РИ могут выражаться следующими признаками и симптомами: одышка, тошнота/рвота, диарея, артериальная гипотензия или артериальная гипертензия, чувство дискомфорта, кожная сыпь, крапивница, снижение насыщения артериальной крови кислородом (сатурации) и/или головная боль.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: синдром выброса цитокинов, анафилактические реакции, сывороточная болезнь.

Реакции на инфузию (РИ) и нарушения со стороны иммунной системы

РИ могут возникнуть после введения препарата Тимоглобулин, после первой или второй инфузии в ходе одного курса лечения. Клинические проявления РИ могут проявляться следующими признаками и симптомами: лихорадка, озноб, одышка, тошнота/рвота, диарея, снижение или повышение артериального давления, чувство дискомфорта, кожная сыпь и/или сильная головная боль. РИ препарата Тимоглобулин обычно легко выражены и быстро проходят, а также поддаются коррекции снижением скорости инфузии и/или соответствующей лекарственной терапией. Сообщалось о развитии серьезных анафилактических реакций и в очень редких случаях о развитии анафилактических реакций со смертельным исходом. Смертельные исходы наблюдались у пациентов, которые не получали лечение эпинефрином (адреналином) во время развития таких реакций.

Сообщалось об РИ, проявляющихся в виде синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ), связанного с высвобождением цитокинов активированными моноцитами и лимфоцитами. О тяжелых и потенциально угрожающих жизни СВЦ сообщалось редко. В редких случаях эти случаи СВЦ сопровождались кардио-респираторной дисфункцией (включая чрезмерное снижение артериального давления, острый респираторный дистресс синдром, отек легких, инфаркт миокарда, тахикардию и/или смерть).

Пост-маркетинговое наблюдение за препаратом зафиксировало сообщения о таких реакциях, как лихорадка, кожная сыпь, артралгия и/или миалгия, указывающих на возможное развитие сывороточной болезни. Сывороточная болезнь может возникнуть в период от 5 до 15 дня после начала терапии препаратом Тимоглобулин. Симптомы обычно проходят сами или быстро устраняются введением глюкокортикостероидов.

Также сообщалось о местных нежелательных реакциях, таких, как: боль в месте введения и периферический тромбофлебит.

Нежелательные реакции, обусловленные иммуносупрессией

Инфекции, рецидив инфекции и сепсис отмечались исключительно в случаях применения препарата Тимоглобулин в комбинации с несколькими иммунодепрессивными препаратами. В редких случаях отмечалось развитие злокачественных опухолей, включая, но не ограничиваясь посттрансплантационной лимфопролиферативной болезнью (ПТЛБ), а также другими лимфомами и солидными опухолями.

Передозировка

При случайной передозировке может развиться лейкопения (включая лимцитофопению и нейтропению) и тромбоцитопения. Эти проявления обратимы и устраняются коррекцией дозы или прекращением терапии. Антидота к антитимоцитарному иммуноглобулину не существует.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Комбинации, которые следует принимать во внимание

• Циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил: риск избыточной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

• Живые аттенуированные вакцины: риск развития тяжелых форм вакцинальной инфекции с возможным летальным исходом. Этот риск возрастает, если пациент уже имел снижение иммунитета, вызванное основным заболеванием (аплазия костного мозга).

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин может индуцировать образование антител, которые реагируют с другими кроличьими иммуноглобулинами. Тимоглобулин, вероятно не влияет на результаты обычных клинических лабораторных исследований, в которых используются иммуноглобулины.

Вместе с тем, влияние препарата Тимоглобулин может сказываться в иммунологических тестах, основанных на использовании кроличьих антител, исследованиях на перекрестную совместимость или в тестах на цитотоксичность с панелированными антителами.

Несовместимости

Основываясь на изучении совместимости, было отмечено, что комбинация препарата Тимоглобулин, гепарина и гидрокортизона с инфузионным раствором глюкозы приводит к образованию осадка, и поэтому такой комбинации следует избегать. В связи с отсутствием других исследований по совместимости препарат Тимоглобулин нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами за исключением указанных в разделе Способ применения и дозы.

Особые указания и меры предосторожности

Тимоглобулин должен применяться только в условиях стационара под строгим врачебным контролем.

Особые указания

Иммуно-опосредованные реакции

Редкие случаи возникновения серьезных иммуно-опосредованных реакций, таких как анафилаксия и острый синдром выброса цитокинов были зафиксированы при применении препарата. Сообщалось об очень редких случаях фатальной анафилаксии. При возникновении анафилактической реакции инфузия должна быть немедленно прекращена и начата соответствующая терапия. Любые последующие введения препарата Тимоглобулин должны проводиться только после тщательной оценки соотношения возможных рисков и потенциальной пользы.

Сообщалось о серьезных и острых реакциях на инфузию, проявляющихся в виде синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ), связанного с высвобождением цитокинов активированными моноцитами и лимфоцитами. В редких случаях эти случаи СВЦ сопровождались кардио-респираторной дисфункцией и/или смертью.

Инфекции

Тимоглобулин обычно используется в сочетании с другими иммунодепрессантами. При применении Тимоглобулина в сочетании с несколькими иммуносупрессивными препаратами были зарегистрированы случаи развития инфекций (бактериальные, грибковые, вирусные и протозойные), реактивация инфекций (в частности, цитомегаловируса [ЦМВ]) и сепсис. В редких случаях эти явления заканчивались смертельным исходом.

Меры предосторожности

Общие

Подбор дозы для препарата Тимоглобулин отличается от такового для других антитимоцитарных иммуноглобулинов (АТИГ), так как белковый состав и концентрации варьируют в зависимости от типа используемого АТИГ. Поэтому следует удостовериться, что предписанная доза применима для вводимого препарата.

Тимоглобулин должен применяться только в условиях стационара под строгим врачебным контролем. Пациенты должны находится под тщательным мониторингом во время проведения инфузии. Реакции на инфузию могут возникать после введения препарата после первой или второй инфузии в ходе одного курса лечения Тимоглобулином. Точное соответствие рекомендуемой дозе и продолжительности инфузии может снизить вероятность и тяжесть РИ. К тому же, снижение скорости инфузии может также минимизировать многие из перечисленных РИ. Предварительное введение антипиретических препаратов, глюкокортикостероидов и/или антигистаминных препаратов может снизить как частоту, так и выраженность данных побочных реакций.

Рекомендуем к прочтению  Инструкция по применению Трависил (капли): описание, состав, ФТГ, МНН

При повышении скорости инфузии сообщалось о случаях развития синдрома выброса цитокинов. В редких случаях тяжелый синдром выброса цитокинов может иметь фатальный исход.

Гематологические эффекты

При применении препарата возможно развитие тромбоцитопении и/или лейкопении (в частности, лимфоцитопении и нейтропении); данные явления являются обратимыми и исчезают после коррекции дозы. В тех случаях, когда тромбоцитопения и/или лейкопения не являются проявлением основного заболевания или не связаны с патологией, для лечения которой применялся Тимоглобулин, рекомендуется:

• уменьшение дозы, если число тромбоцитов составляет от 50 000 до 75 000 клеток/мм3 или, если число лейкоцитов составляет от 2000 до 3000 клеток/мм3;

• приостановление лечения препаратом Тимоглобулин в случае развития персистирующей тяжелой тромбоцитопении (<50 000 клеток/мм3) или лейкопении (<2000 клеток/мм3).

В ходе терапии препаратом Тимоглобулин и после нее должен проводиться мониторинг числа лимфоцитов и тромбоцитов в периферической крови.

Инфекции

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, а также противоинфекционная профилактика при совместном введении препарата Тимоглобулин с другими иммунодепрессивными препаратами по причине возможности развития инфекций, рецидива существующих инфекций и сепсиса.

Злокачественные новообразования

Использование иммунодепрессивных средств, в том числе и Тимоглобулина, может увеличить частоту развития злокачественных новообразований, в частности, лимфомы и посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания (могут быть вирус-обусловленными), в некоторых случаях с летальным исходом (см. раздел Побочное действие).

Риск передачи инфекционных агентов

В процессе производства кроличьих иммуноглобулинов используются компоненты человеческого происхождения (обработанные формальдегидом эритроциты и клетки тимуса). Стандартные меры для предотвращения переноса инфекционных возбудителей при использовании медицинских препаратов, полученных с использованием биологического материала человека, включают тщательный отбор биологического материала, а также использование эффективных мер по дезактивации/элиминации вирусов в процессе производства. Однако возможность передачи инфекционных агентов не может быть полностью исключена. Этот риск также относится к неизвестным вирусам или другим типам инфекционных агентов. Принятые меры были признаны эффективными в отношении оболочечных вирусов таких, как: ВИЧ, вирусы гепатита В и гепатита С, и безоболочечного вируса гепатита А.

Принятые меры могут иметь ограниченную эффективность в отношении безоболочечных вирусов, например парвовируса В19. Инфицирование парвовирусом В19 может быть опасным для плода и для лиц с некоторыми типами иммуннодефицита и анемии.

Настоятельно рекомендуется фиксировать имя пациента и номер партии лекарственного препарата при каждом введении Тимоглобулина.

Специальные рекомендации для инфузий препарата Тимоглобулин.

Как при всякой инфузии, введение препарата Тимоглобулин может вызывать боль, отечность и покраснение в месте введения. Рекомендуемым способом введения препарата Тимоглобулин является инфузия в магистральные вены; вместе с тем, возможно введение в периферические вены.

Иммунизация

Безопасность применения живых аттенуированных вакцин у пациентов во время терапии препаратом Тимоглобулин не была исследована; таким образом, иммунизация живыми аттенуированными вакцинами не рекомендована для пациентов, недавно получавших Тимоглобулин.

Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами

Исходя из возможных нежелательных реакций, которые могут проявляться в период инфузий препарата Тимоглобулин, в частности синдром выброса цитокинов, пациентам не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами в период терапии.

Форма выпуска

25 мг лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инфузий во флаконе из стекла типа I, укупоренном хлорбутиловой пробкой. 1 флакон и инструкция по применению в картонной пачке.

Условия хранения и транспортирования

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8°С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Рекомендуется немедленное введение разведенного препарата. Продемонстрирована физическая и химическая стабильность в течение 24 часов при температуре от 2 до 8°С при условии соблюдения контролируемой асептики при восстановлении и разведении препарата.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Заявитель

Джензайм Европа Б.В.

Гуимиир 10, 1411 ДД Наарден, Нидерланды

Производитель:

Производство готовой лекарственной формы, фасовка/упаковка:

Джензайм Айелэнд Лтд

IDA Индастриэл Эстейт, Олд Килмеден Роуд, Ватерфорд, Ирландия

Выпускающий контроль качества:

Джензайм Поликлоналс С.А.С.,

Авеню Марсель Мерье, С4 и С5 Билдингс,

69280, Марси ЛЭтуаль, Франция

Претензии по качеству лекарственного препарата и сообщения о нежелательных реакциях направлять:

Представительство АО «Sanofi-Aventis Groupe» Французская Республика в Республике Беларусь (Беларусь): 220004 Минск, ул. Димитрова 5, офис 5/2, тел./факс: (375 17) 203 33 11.

Похожие статьи:
Оцените статью
Добавить комментарий


Adblock
detector