Инструкция по применению Фторафур (капсулы): описание, состав, ФТГ, МНН

Описание

Твердые желатиновые капсулы. Корпус капсул желтого цвета, крышечка оранжевого цвета. Содержимое капсул — порошок белого цвета без запаха.

Состав

Одна капсула содержит:
активное вещество: тегафур 400 мг,
вспомогательное вещество: стеариновая кислота.
Состав капсулы. Корпус: титана диоксид (Е 171), хинолиновый желтый (Е 104), железа оксид (Е 172), желатин. Крышечка: титана диоксид (Е 171), хинолиновый желтый (Е 104), краситель пунцовый 4R (Е 124), желатин.

Фармакотерапевтическая группа

Антиметаболиты. Аналоги пиримидина.
Код АТХ: L01BC03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Тегафур является средством для лечения злокачественных опухолей. Препарат относится к антиметаболитам группы пиримидинов. Тегафуру и его натриевой соли свойственно противоопухолевое действие, по биологическим свойствам напоминающее 5-фторурацил. Тегафур можно считать транспортной формой 5-фторурацила. 5-фторурацил образуется в организме при активации тегафура микросомальными ферментами печени. Метаболит циркулирует в организме длительное время, таким образом, обеспечивая высокую эффективность препарата.
В процессе метаболизма 5-фторурацила образуется 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-монофосфат, который значительно замедляет активность тимидил синтетазы. В таких условиях образуется дефицит тимидин-5-монофосфата (который можно считать специфическим предшественником ДНК), что вызывает прекращение процесса деления клеток, в том числе злокачественных клеток. Другой метаболит 5-фторурацил-5-фторуридин-5-трифосфат включается в цепь РНК и замещает урацил, что сопровождается также и нарушениями действия РНК. Тегафур вызывает более выраженные нарушения биосинтеза, чем 5-фторурацил. Это указывает на то, что тегафур действует не только как транспортная форма 5-фторурацила, но и самостоятельно. В основе цитостатического эффекта тегафура лежит его способность вмешаться в метаболизм РНК медленно растущих опухолевых клеток с небольшой пролиферацией). К таким опухолям относятся аденокарциномы пищеварительного тракта.
В экспериментах на животных выявлена высокая противоопухолевая эффективность тегафура. Большую чувствительность к тегафуру выявили у многих экспериментальных опухолей (например, у опухоли молочной железы, саркомы 180, карциносаркомы Вокера, меланомы Гардинга-Пасси и др.). Тегафуру свойственно сильное противоопухолевое действие в отношении лейкемии L-1210, гемацитобластоза Ла и лимфолейкоза, в то время как лимфосаркома Плиса, саркома Енсена, карцинома NK и аденокарцинома 755 менее чувствительны. Лейкемии Р-388, L-5178, лёгочная карцинома Люиса, меланома В16 и саркома 45 резистентны к тегафуру.
Сравнение данных исследований спектра антибластического действия тегафура и 5-фторурацила не свидетельствует о значительных различиях, к тому же оба активных вещества примерно в одинаковой степени задерживают рост опухоли. У тегафура и 5-фторурацила выявлена полная перекрестная резистентность, однако химиотерапевтический индекс тегафура в два раза больше, чем химиотерапевтический индекс 5-фторурацила.
Клинические исследования во многих странах доказывают, что терапевтический эффект тегафура в случаях более распространённых злокачественных опухолей равен активности 5-фторурацила. Так как тегафур менее токсичен по сравнению с 5-фторурацилом, ему свойственны некоторые преимущества: более слабое иммунодепрессивное действие, он в меньшей мере раздражает слизистую оболочку пищеварительного тракта и угнетает функцию костного мозга.
Эффективность противоопухолевого действия препарата отличается в случаях первичных, рецессивных и метастатических опухолей.
Наиболее широко тегафур применяют в терапии опухолей пищеварительного тракта (желудка, толстой и прямой кишки), а также молочной железы. Эффективность препарата при лечении опухолей желудка, толстой и прямой кишки составляет 25%, молочной железы — 20%.
Таким образом, у опухолей желудочно-кишечного тракта наблюдается более высокая чувствительность к терапии тегафуром. Чувствительности опухоли желудка характерны свои особенности, то есть, тегафур более эффективен при лечении рецидивов, чем первичных опухолей. К тому же на метастазы рака желудка в лёгких, костях и яичниках тегафур действует слабо, за исключением метастаз в печени, где характерна повышенная чувствительность к тегафуру. Длительность ремиссии у большинства больных 1,5-2 месяца.
Чувствительность первичных, рецессивных и метастатических опухолей прямой и толстой кишки к терапии тегафуром похожа закономерностями с чувствительностью злокачественных образований желудочно-кишечного тракта.
Длительность ремиссии в случае рака прямой и толстой кишки составляет 5-8 месяцев. Достаточна чувствительность к терапии тегафуром у опухолей молочной железы, особенно первичных и их метастаз в мягких тканях. Наоборот, метастазы рака в лёгких, в плевре, в печени, в мозгу и в костях терапии тегафуром поддаются хуже. Средняя длительность ремиссии составляет 10-19 месяцев.
Применение теграфура чаще практикуется в терапии опухолей пищеварительного тракта, чем опухолей молочной железы.
Кроме терапии рака молочной железы и пищеварительного тракта тегафур применяется также для лечения злокачественных опухолей других локализаций.
Обнаружена активность препарата в лечении первичных опухолей печени и повреждений печени метастазами. Действие тегафура эффективно в тех случаях, когда не нарушена его метаболическая активация.
После терапии тегафуром объективное улучшение здоровья обнаружено у пациенток с раком яичников, у которых была понижена продукция фолликулостимулирующего гормона.
Тегафур успешно применяют в терапии разных первичных опухолей тканей мозга, в особенности нейроэктодермального происхождения. Препарат неэффективен в лечении метастаз другой локализации в головном мозге.
Тегафур обладает положительным лечебным эффектом в случаях злокачественных опухолей желчевыводящих протоков, поджелудочной железы, мочевыводящей системы, а также при кожной лимфоме.
Не обнаружены особенные различия терапевтической активности между внутривенным и внутренним применением тегафура. Однако на данный момент предпочитается внутреннее применение тегафура в связи с меньшим проявлением нежелательных побочных действий. Эту форму препарата можно применять не только в больнице, но и в амбулаторных условиях. При осложнённом введении препарата в случае терапии рака желудка выбирают применение тегафура внутрь. Если у желудка сохранились моторная и секреторная функции и опухоль локализована в антральной его части, то тегафур так же применяется внутрь, потому что препарат может всасываться прямо из желудка. Тегафур при применении внутрь успешно лечит и метастазы печени.
Фармакокинетика
Тегафуру характерна очень высокая липофильность из-за тетрагидрофурановой группы, которая в 250 раз превышает липофильность 5-фторурацила. В основе фармакокинетических свойств тегафура лежит его высокая липофильность, препарат быстро проходит через биологические мембраны и распространяется по всему организму, в том числе и в ткань мозга.
Биодоступность тегафура из пищеварительного тракта в 3 раза больше чем у 5-фторурацила. Тегафур всасывается в неизменённом виде. При внутреннем введении (эксперименты с кроликами) его активные метаболиты попадают в кровь уже через 0,5-1 час, но максимальную концентрацию препарат достигает через 3 часа.
Максимальная концентрация в плазме крови человека достигается в течение 4-6 часов. Биодоступности внутренне и внутривенно применяемого тегафура схожи (площади под кривой концентрации и время составляли соответственно 668 и 510 нг/мл/час).
Выделение 5-фторурацила из молекулы тегафура зависит от величины дозы и способа введения, концентрация в плазме 0,1-1,0 мг/мл сохраняется 48-96 часов, в то время как в случае применения 5-фторурацила такую концентрацию можно достигнуть лишь с помощью длительной инфузии. Скорость метаболизма ограничивает не только активность микросомальных ферментов, но и особенность препарата тесно связываться с белками плазмы.
Тегафур (его активный метаболит) быстро попадает в опухоль, в слизистую пищеварительного тракта, в печень, в костный мозг и в другие ткани. Тегафур по сравнению с 5-фторурацилом при внутреннем применении менее токсичен, так как он производит меньшее количество активного метаболита, чем 5-фторурацил.
Концентрация активного метаболита 5-фторурацила в злокачественной опухоли обычно выше, чем в непоражённых болезнью клетках. Это объясняется повышенным количеством гидролитических ферментов цитозоля, участвующих в активации тегафура до 5-фторурацила. К тому же в клетках рака затруднён катаболизм 5-фторурацила, что в свою очередь способствует накоплению и продолжительному нахождению в опухоли активных метаболитов.
Тегафур главным образом выводится из организма с мочой. Эксперименты с поясами показывают, что в течение 24 часов 52-55 % от дозы ¹⁴С-тегафура выводятся с мочой и всего лишь 0,8% — с фекалиями. Другие эксперименты доказывают, что в моче не метаболизированный тегафур составляет 60%, 10% — 5-фторурацил и всего лишь 5% — активные метаболиты тегафура (5-фторуридиносодержащие нуклеозиды и нуклеотиды). Через 12 часов происходит значительное уменьшение количества активного вещества, поэтому рекомендуется применять тегафур с интервалом в 12 часов.
Сравнение фармакокинетики и результатов лечения показывает, что метаболизм тегафура протекает значительно активнее у пациентов с образованиями, чувствительными к терапии тегафуром, чем в случаях резистентных опухолей.

Показания для применения

Рак желудка, колоректальный рак, рак молочной железы.

Способ применения и дозировка

Капсулы применяют внутрь.
Суточная доза тегафура обычно составляет 20-30 мг/кг массы тела (1,2-1,6 г), но может достигнуть также 2 г; их делят на несколько разовых доз и применяют каждые 12 часов или 2-4 раза в день. Курсовая доза лекарства составляет 30-40 г. Длительность лечебного курса составляет обычно 28 дней, перерыв между курсами — 7 дней. Лекарство следует применять за 1 час до или после еды. Доза корригируется в зависимости от токсичности.
Для пациентов пожилого возраста и в случае длительной терапии, а также на поздних стадиях заболевания дозу лекарства снижают. В схемах комплексной химиотерапии и дополнительно к лучевой терапии тегафур применяют в дозе, которая равна или меньше доз монотерапии.
Применение у детей: эффективность и безопасность применения тегафура у детей не выяснена, поэтому в педиатрической практике тегафур не применяется.

Побочное действие

Далее перечисленные побочные действия классифицированы соответственно системам органов; при указании частоты использована следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1> Инфекции и паразитозы
Редко: симптомы лейкоэнцефалита.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: угнетение кроветворения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения.
Нечасто: фебрильная нейтропения.
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто: реакции повышенной чувствительности.
Тегафур в терапевтических дозах вызывает небольшое иммунодепрессивное действие на общую реактивность организма, на показатели неспецифического клеточного и гуморального иммунитета.
Нарушения метаболизма и питания
Часто: дегидратация организма.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головокружение, сонливость, потеря обоняния, изменения вкуса.
В случае применения тегафура внутрь констатирована меньшая токсичность и более слабая интенсивность побочных действий, чем при внутривенном применении, особенно это относится к нежелательным симптомам ЦНС.
Нарушения со стороны сердечной функции
Очень редко: стенокардия, также стенокардия покоя.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: интерстициальная пневмония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота, рвота, анорексия, понос, кишечные колики, особенно в начале терапии.
Если токсическое действие препарата усиливается, необходимо либо корректировать суточную дозу тегафура, либо прекратить его применение.
Часто: стоматит.
Особенно тяжёлыми побочными действиями являются стоматит и диарея, которые обычно развиваются на конечном этапе терапии, когда достигается общая доза тегафура 50 г и больше.
Нечасто: в особенно тяжёлых случаях развивается язвенный эзофагофарингит, дуоденит или язва двенадцатиперстной кишки.
Очень редко: острый панкреатит.
Нарушения функций печени и/или желчевыводящих путей
Часто: нарушения функции печени.
Редко: острый гепатит.
Повреждения кожи и подкожной ткани
Часто: дерматит с зудящими макулёзно-папулёзными высыпаниями, выпадение волос, повреждения ногтей, сухая кожа.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: нарушения функции почек.
В случае нарушений функции почек в организме могут накапливаться метаболиты тегафура, которые иногда вызывают тяжёлые обострения его побочных действий.
Лабораторные исследования
Часто: повышение уровня АлАТ и АсАТ.
Тегафуру не свойственна кумуляция токсического действия.
При появлении перечисленных побочных реакций, а также при появлении побочной реакции, не упомянутой в инструкции, необходимо обратиться к врачу.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к тегафуру и/или к любому другому из компонентов препарата.
Терминальная стадия болезни, острое кровотечение, тяжелые нарушения функции печени и почек, лейкопения (меньше 3×10⁹/л), тромбоцитопения (меньше 100×10⁹/л) и анемия (уровень гемоглобина ниже 30 единиц).
Беременность и период кормления грудью.
Дети и подростки.

Передозировка

Симптомы: усиление токсических явлений со стороны ЖКТ, центральной нервной системы и угнетение гемопоэза.
Лечение: специфический антидот к тегафуру неизвестен. Проводят симптоматическую терапию. Необходимо учесть, что повреждаются также те ферментные системы, которые обеспечивают метаболизм этого препарата. В организме накапливаются активные метаболиты тегафура, которые усиливают токсичное действие.
В следующих курсах терапии тегафур хуже метаболизируется, об этом свидетельствует выведение из организма значительно большего количества тегафура в неизмененном виде. К тому же опухоль становится более резистентной к тегафуру.

Меры предосторожности

Лечение тегафуром проводят под тщательным контролем. При назначении тегафура следует обращать особое внимание на пациентов с нарушениями функций кроветворения, печени и почек, метаболизма глюкозы, с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, склонностью к кровотечениям, инфекционными заболеваниями.
Регулярно следует контролировать картину крови, функциональное состояние печени и почек. При длительном применении препарата его побочное действие усиливается. Частым побочным действием тегафура является диарея, пациентов с выраженной диареей следует тщательно наблюдать и назначать им жидкость и электролит-замещающую терапию, чтобы предотвратить возможное фатальное обезвоживание.
При развитии серьезных побочных эффектов необходимо прекратить применение препарата.
Тегафур угнетает репродуктивную функцию пациента, поэтому женщинам и мужчинам репродуктивного возраста во время применения тегафура и 3 месяца после прекращения его применения следует использовать эффективные контрацептивные средства.
В состав капсул тегафура входит краситель пунцовый 4R (Е 124), который может вызвать аллергические реакции.

Беременность и период кормления грудью

Нет клинических исследований о применении тегафура во время беременности. Тегафур, подобно другим цитостатическим средствам, может неблагоприятно влиять на плод, поэтому его применение в период беременности противопоказано.
Не известно, попадает ли тегафур в материнское молоко. Если терапия тегафуром матери действительно необходима, кормление ребёнка грудью должно быть прекращено.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и обслуживать механизмы

Если при применении тегафура возникают сонливость или головокружение, следует воздержаться от управления транспортным средством и работы с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Высокая эффективность и относительно хорошая переносимость позволяет включать тегафур в схемы комбинированной терапии. В случае комбинированной химиотерапии тегафур успешно замещает 5-фторурацил.
Комбинированная химиотерапия эффективна для пациентов, которые ранее не получали специфическое лечение тегафуром. Установлено, что в результате комбинированной химиотерапии неоперабельные опухоли могут стать операбельными, к тому же во время длительной ремиссии метастазы регрессируют.
Цитостатическоое действие тегафура усиливает урацил, тимидин, метотрексат, цисплатин, N-(фосфатацетил)-L-аспаргиновая кислота, лейковорин, тамоксифен и другие противоопухолевые препараты, у которых нет перекрестной резистентности к тегафуру.
Механизмы взаимодействия между тегафуром и урацилом, метотрексатом, лейковорином исследовались больше.
При применении комбинации тегафура и урацила (в молярном отношении 1:4), концентрация активных метаболитов в плазме достигает того же уровня, который проявляет 5-фторурацил при длительном внутривенном применении в малых дозах в виде капельной инфузии. Применение этой комбинации создаёт большую концентрацию 5-фторурацила в опухолевой ткани, чем применение одного тегафура. Из-за уменьшенной дозы тегафура в случае комбинированной терапии у пациентов уменьшается риск кардио- и нейротоксичности. Усиливающий эффект урацила на действие тегафура объясняется взаимодействием фторурацила с уридиндезоксифосфорилазой, которая конкурирует с 5-фторурацилом, таким образом, замедляя метаболизм 5-фторурацила и обеспечивая достаточно большую концентрацию активных метаболитов в плазме и в опухолевой ткани.
Метотрексат повышает потребление фосфорибозилмонофосфата в клетках, что в свою очередь усиливает образование фторуридинсодержащей РНК, а также усиливает синтез свободного внутриклеточного ингибитора 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-монофосфата-тимидилатсинтетазы.
Лейковорин стабилизирует комплекс 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-монофосфата, 5-10-метилентетрагидрофолата и тимидилатсинтетазы, таким образом, повышая ингибирующую активность тегафура. Комбинация тегафура с лейковорином обеспечивает большую эффективность терапии и более лёгкую переносимость побочных эффектов у пациентов с раком желудочно-кишечного тракта.
Установлено, что одновременное применение тегафура, неспецифических иммуномодуляторов и средств, повышающих защитные свойства организма (например, левомизола, интерферона и других) создаёт благоприятный эффект.
В определённых условиях тегафур применяется в качестве адъювантного средства в случае лучевой терапии. Наилучшие результаты терапии получены у пациентов с небольшими ограниченными опухолями желудка и прямой кишки.
При одновременном применении тегафура и фенитоина может усилиться действие фенитоина.

Условия и срок хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения — 4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Упаковка

По 100 капсул в пластмассовом контейнере (вместимостью 150 мг) с придавливаемой пластмассовой крышкой и контролем первого вскрытия.
Контейнер вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Информация о производителе (заявителе)
АО «Гриндекс». Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия
Телефон: +371 67083205
Факс:+371 67083505
Эл. почта: grindeks@grindeks.lv